来源：MindDance

作者：Nina Notman（原载《Chemistry World》2026年）

与全合成的初遇

"我进入这个领域是因为读了Stuart Warren写的关于逆合成分析的书。它写得如此优美，让我爱上了全合成化学。"瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Jieping Zhu教授解释道。他所指的书是《Organic Synthesis: The Disconnection Approach》，该书概述了如何通过从目标分子的结构图出发，逐一想象断开化学键，直到找到易于获得的起始原料，从而规划合成路线。这就像看着一个精美的婚礼蛋糕，试图弄清楚需要什么原料和工艺才能复制它。

逆合成分析的概念最初由E.J. Corey在20世纪60年代正式提出。自那时起，有机化学家们就一直在团队会议上争论合成目标分子的最佳断键方式。

什么是天然产物？

天然产物是由生物体产生的代谢物，与酶和蛋白质相比，它们是相对较小的分子，但具有极其多样化的结构，通常是三维且非常复杂的。

"天然产物往往具有多环结构，有很多立体化学特征。"美国加州理工学院的Sarah Reisman教授说。复杂的小分子理论上可以通过无数种方式解构，但要将其中一种转化为正向可行的合成路线，需要强大的问题解决能力和丰富的创造力。天然产物化学家经常被比作规划登顶最佳路线的登山者。

目标的演变

化学家们尝试在实验室合成天然产物已有约两个世纪——尿素是1828年首次合成的。结构确证是尝试全合成的一个原因，特别是在早期。

"大多数产生这些分子的生物体只能生产极少量的产物。"美国加州劳伦斯伯克利国家实验室的Nigel Mouncey解释说，这使得阐明它们的结构变得具有挑战性，在现代光谱和X射线晶体学技术出现之前更是如此。通过在实验室中合成假定结构的化合物样品，并将其分析数据与天然化合物的数据进行比较，可以确认或纠正其结构。化学家在全合成项目中仍然时常发现长期假定结构中的错误，尤其是在立体中心方面。

药物开发的源泉

进行全合成还为科学家提供了足够的分子来研究其生物功能和潜在的药用特性。"这些分子不是随机的——它们是数百万年进化的结果，由自然设计来以令人难以置信的精确度执行生物过程。"中国北京国家生物科学研究所的Chao Li说。

据估计，目前在欧盟和美国批准的约50%的药物要么是天然产物，要么是其衍生物。其中包括：

• 紫杉醇（Taxol）：在太平洋红豆杉树皮中发现的化合物，30多年来一直广泛用于治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌和其他癌症
• 伏环孢素（Voclosporin/Lupkynis）：衍生自白僵菌中的环孢素A，2021年在美国、2022年在欧盟获批用作免疫抑制剂，治疗狼疮引起的肾脏并发症

培养下一代药物化学家

学术界参与全合成项目的另一个常见原因是培训下一代药物化学家。"如果你与任何制药公司交谈，他们最想雇用的人就是那些接受过全合成艺术培训的人。"加州拉霍亚斯克里普斯研究所的Phil Baran说。

原因之一是在这类工作中培养的问题解决能力，另一个原因是获得的广泛经验——全合成中的每一步通常需要不同类型的化学。"在天然产物合成中，学生有机会体验许多不同种类的有机反应。"中国科学院上海有机化学研究所的Jinghan Gui解释道。

改进的路线规划

然而，对于许多有机化学家来说，全合成的主要吸引力是有机会为合成化学工具箱添加更多工具。在20世纪的大部分时间里，重点是成为第一个制造目标分子的人。近几十年来，目标已演变为尝试使用最短路线制造复杂分子。

回到登山者的比喻，有机化学家不再一定要成为第一个登顶的人，而是努力成为最快的、使用最少步骤的人。

"目标应该是一种有机合成，在这种合成中你只制造骨架键，而不做其他任何事情。"Baran说。这意味着一条路线，其中每个反应都在分子上构建一个或两个仍然存在于最终产物中的键，不需要绕道（例如保护基团）。"要实现这一点，需要从业者成为发明家。"他解释道。

"制造复杂分子的愿望提供了开发新反应和策略的灵感。"英国圣安德鲁斯大学的Rebecca Goss说，"这就像开发新技术为攀登珠穆朗玛峰做准备。开发新合成方法的灵感、缪斯，就是能够在山上迈出更大步伐的潜力。"

Baran强调了这些技术发展的重要性："这些方法作为提出天然产物创新路线的结果而产生，通常会进入人们用于设计和发明新药物的方法组合中。"

工具箱的扩充

自由基交叉偶联反应

新工具可以有多种形式。Baran实验室最喜欢的类别是自由基交叉偶联反应。自由基逆合成是一种不太常见的分子断键思考方式，不同于极性键分析。

"我们都被教导如何通过为官能团分配δ+和δ-部分电荷，然后在它们之间断开来制造分子。"Baran说。使用自由基交叉偶联可以进行独特的断键，并能够快速获得复杂的三维分子基序。

2025年3月，Baran报告称磺酰肼可用于通过自由基途径锻造各种碳-碳键。8月，他展示了其在石房蛤毒素合成中的效用——这是一种制药行业感兴趣的强效贝类神经毒素。使用这种方法，他的小组在不到10步内制造了石房蛤毒素及相关天然产物。

挑战性的立体化学控制

Gui小组也在探索自由基反应在全合成中的潜力。2024年2月，该小组报告了首次实验室合成曲孢甾体A和B，分别从市售的麦角甾醇出发，用15步和14步完成。这些合成包含几个自由基化学步骤，包括环氧化物的非对映选择性自由基还原，以安装一个具有挑战性的立体中心。

"早期尝试这种转化时产生了与天然产物相反的手性中心。我们花了一年多时间才解决这个问题。"Gui说，"这是我们做过的最具挑战性的项目之一。"

不常见的断键类型

中国陕西西北农林科技大学的Hong-Dong Hao也在寻求使用不常见的断键类型。2024年12月，他的小组报告了海洋环匹烷类化合物四环骨架（一个六元环和三个五元环）的构建，关键步骤包括金催化的Nazarov环化和Pauson-Khand反应。

Hao完成了conidiogenones C和K以及12-羟基conidiogenone C的不对称合成，每个约20步。他还与北京大学的Houhua Li合作，表明这些分子具有抗炎活性。"Nazarov环化反应在几种底物上都能顺利进行，这是一种使用逆合成分析不明显的断键方式。"Hao说。

多米诺反应

简洁性是其他天然产物化学家的关键目标。Zhu实验室将许多教科书反应以多米诺（也称为级联）序列方式组合在一起，快速构建复杂基序。这些反应在单一反应器中进行，无需分离或纯化任何中间体。

2025年10月，Zhu报告了一个多米诺反应用于(+)-punctaporonin U的首次对映选择性全合成，这是一种存在于包括大麻在内的众多植物中的化合物。它具有笼状基序，包含五个环、两个桥和八个立体中心，团队从环戊二烯出发用11步创造了它。

多米诺序列是Michael加成、羟醛反应，然后是溴化，以制造融合的五元和七元环。"这是使用传统教科书反应的非常简单的策略，但当组合使用时，它们使我们能够构建这种非常笼状的结构。"Zhu说。

酶的家族企业

酶级联反应

多米诺反应也可以使用生物学的催化剂：酶级联可以像工厂装配线一样将分子从一个传递到另一个。这种方法在合成分子家族时特别强大。

"我们可以使用合成生物学构建出广泛的化合物家族，而且做得非常快。"Mouncey说。

卤素酶的精确编辑

Goss实验室正在使用酶以不同的方式访问衍生物家族——通过精确编辑完整的天然产物结构。"我们不是改变核心结构。"她说。她的实验室使用卤素酶选择性地用卤素原子替换分子外围的一个或多个特定氢。

"这些酶可以精确地将碳-氢基团转化为碳-氯、碳-溴或碳-碘。"她说。2025年10月，她报告了使用来自盐水奶酪的卤素酶区域选择性卤化具有药用价值的杂环，包括喹啉、异喹啉、苯基吡唑和黄酮类化合物。

由于卤素具有反应性，这些可以轻易地被各种官能团取代到这些分子的外围。"当涉及到用什么替换卤素时，你只受化学家想象力的限制。"Goss解释道。

后期多样化策略

斯克里普斯研究所的Dale Boger正在使用化学快速获得大量天然产物衍生物以进行生物测试。"我们设计的合成在后期可以使用一个通用中间体来获得一系列结构相关的化合物。"他说。

Boger展示这种方法的分子包括抗生素万古霉素，由土壤细菌东方放线菌产生。他一直在研究修饰这种结构超过十年。他目前的版本在万古霉素结合口袋中改变了单个原子，使其对耐万古霉素的细菌有活性，同时保持对万古霉素敏感细菌（如MRSA）的活性。

它还有两个外围修饰，引入了天然产物所不具备的两种作用机制。"最终，该分子具有三种独立且协同的作用机制，其中只有一种体现在天然产物中。这表明细菌几乎不可能对这种抗生素产生耐药性。"Boger说。

超级抗生素

Li实验室也在努力通过后期化学修饰来增强天然抗生素。2024年9月，该实验室报告了kibdelomycin的合成和结构优化，该分子来自Kibdelosporangium细菌。

这种分子此前曾被默克公司探索作为潜在的广谱抗生素。"该化合物没有进入临床试验，默克科学家指出，结构修饰对于改善其类药性质至关重要。"Li说。他的实验室接受了这个挑战，对天然结构进行了许多后期修饰。"我们获得了一种改进的类似物，具有更强的抗菌效力和更低的毒性——一个有前景的先导化合物。"Li解释道。

人工智能辅助的探索

用于实现天然产物合成的AI工具目前正在被密集探索。计算机在20世纪60年代首次被Corey用于帮助逆合成路线规划，但尽管取得了重大进展，这种方法仍然不适合像天然产物这样的复杂分子。

"我们在使用计算机软件进行逆合成方面越来越好，但算法至少现在仍然依赖于过去已建立的化学。"Reisman说，"而我们非常有兴趣将合成用作开发新化学的动力。"

Baran表示同意。"这里要记住的关键是，这个领域仍然具有很高的艺术成分。艺术需要灵魂，而我还不知道有任何算法可以编码意识或灵魂。"

机器学习预测选择性

但是，虽然规划复杂分子合成路线所需的创造力目前仍然是人类的属性，但AI开始发挥支持作用。Reisman是美国国家科学基金会计算机辅助合成中心的成员，该中心汇集了合成化学家和数据科学家，帮助AI在有机合成中找到自己的位置。

"重要的是我们学会如何利用计算工具来促进人类创造力。"她说。2025年2月，Reisman报告了训练机器学习模型来预测含有多个表面上具有相似反应性位点的复杂分子中碳-氢官能化反应的位点选择性。

这样做的能力可以防止化学家在漫长合成过程中走到一半，然后意识到特定步骤所需的位点选择性无法实现。"这个想法是我们如何采用数据驱动的方法来降低合成挑战步骤的风险。"她说。

在论文中，她描述了使用精选的文献反应来训练机器学习模型，然后能够外推已发表的信息，对复杂分子中哪个碳-氢基团将发生氧化和硼化作出准确预测。她的小组报告说，这种方法比基于随机选择的大量文献反应进行预测更成功。

量子力学建模

斯克里普斯研究所的Ryan Shenvi也在使用计算机来消除全合成中的猜测。2025年2月，他报告了一个量子力学和统计建模补丁，以提高现有计算机辅助合成规划软件的有效性，并展示了其在合成25种天然存在的印防己毒素类化合物中的效用。这个分子家族已在不同的植物物种中发现，其中一些已知与哺乳动物神经系统中的离子通道结合。

Shenvi的小组在遇到问题后创建了这个补丁——他们试图重新使用为达到印防己毒素而开发的合成路线模板来制造同一家族中的其他分子。"这种情况经常发生。你遇到无法解释的反应性。"他说，"然后它变成了这样一种练习：向分子投掷除了厨房水槽之外的所有东西，试图让它做你想做的事情。"

计算机辅助合成规划软件假设文献中的化学反应可以用作模板，以假设数百万或数十亿类似反应的反应性。"这不起作用，因为这些是量子世界的纸笔近似。"他解释道，"逆合成计算工具问题的解决方案是与量子力学计算有一些接口。"

使用该补丁，Shenvi生成了制造计算机辅助合成规划器建议的各种路线所需中间体的虚拟库，并预测哪些最容易制造。"我们使用计算工具来确定哪条路线最好，因此试图最小化随机实验。"他说。

需要征服的挑战

制药业的兴趣回归

从表面上看，天然产物合成领域似乎正在蓬勃发展。当你考虑到制药行业目前对使用复杂分子作为药物灵感重新产生兴趣时，这一点尤其正确——此前很长一段时间，制药业使用简单化合物库的高通量筛选作为起点。

"我从根本上看到制药业向更复杂的设计化合物转变，这些化合物的sp3碳含量更丰富。"Reisman说。

资金困境

但在表面之下，人们对该领域的健康状况有一些重大担忧。其中大部分是由于近几十年来全球资金格局的变化，许多人说英国是受打击最严重的国家之一。

"我看到大型研究小组退出英国或在英国退休而没有替代者，因为这里没有对全合成的大力支持。"Goss说。

"我用英国作为负面例子，说明当你过度依赖工业支持研究生培训来抵消联邦资助的变化时会发生什么。"Reisman说，"那些由工业赞助的研究协议往往不是针对天然产物合成的。"

制药行业由于项目时间表较短而偏爱方法学，Reisman解释道，并补充说这是违反直觉的，因为他们更喜欢雇用接受过全合成艺术培训的员工。

中国的转变

近年来，中国在这一趋势中逆势而上，拥有一个不断增长和繁荣的全合成化学社区。"在过去十年中，中国的主要人才计划和对基础研究的大量投资无疑促进了这种增长。"Li说。

但情况正在发生变化。"中国的研究经费现在越来越多地投向新兴或更应用的领域，而对全合成等传统学科的支持相对下降了。"他补充道。"在中国，对于天然产物合成来说，现在获得足够的研究资金也非常具有挑战性。"Gui同意道。

学术评价体系的矛盾

当今衡量学术表现的方式是年轻化学家选择从事全合成项目的人数越来越少的另一个原因。"不发表就灭亡"的文化与一个时间线长、产生的论文少于其方法学对应物的领域不兼容。

"我们用于终身教职和晋升等事情的指标很大程度上基于发表数量。这阻止了人们战略性地想要进入合成领域，因为我们倾向于发表更少的论文。"Reisman说。

"这是一系列不幸因素的汇合，从资助者希望支持产生大量论文的项目，到大学更愿意雇用拥有广泛发表记录的人，而天然产物合成不适合像方法学开发那样快速发表。"Baran说。

结语

很难想象有机化学家会完全停止从事全合成项目，但现实是，除非资金状况和学术招聘指标发生变化，否则这些项目的数量将继续减少。

当你考虑到这项工作在培训药物化学家、为他们提供工具和灵感以构建未来药物方面的作用时，这应该是全人类的巨大关切。

本文作者Nina Notman是英国索尔兹伯里的科学作家

主图由圣安德鲁斯大学Edward Broughton提供，特别感谢Sunil Sharma、Jacob Peatfield-Muter、Piyasiri Chueakwon和Rosemary Lynch

原文链接：Chemistry World - The Future of Total Synthesis