半饱和双环结构是一类同时含有sp²与sp³杂化碳原子的环状分子，在药物化学、农业化学和材料科学中具有重要价值（图1A）。其独特的结构特征赋予其优异的物理化学性质。然而，传统合成方法通常依赖于冗长的从头合成路线，严重限制了这类结构的快速构建与多样性探索。 

MacMillan课题组此前提出的“偶联-关环”策略（Couple-close）通过“偶联”与“关环”两个步骤，从易得的原料出发实现了多环骨架的模块化构建。然而，其第一代平台依赖于Minisci型自由基环化，仅适用于少数缺电子杂芳环（如3-溴吡啶）底物，无法适用于绝大多数商业可得的芳基溴化物（如苯、2-或4-取代吡啶、五元杂环等），极大地限制了该策略的普适性（图1B）。为了获得全系列的半饱和双环化合物，需要一个真正通用的偶联-闭环平台。实现这种通用性的关键在于开发一种与底物无关的自由基环化机制。

自由基环化传统上依赖于分步氧化-去质子化序列，该序列高度依赖于芳烃的电性和取代模式，限制了其适用范围和通用合成用途。因此，要获得多样化的半饱和化学空间，需要一种能够将“闭环”步骤与这些限制因素解耦的机制方法。沿着这条思路，氢原子转移(HAT)可以通过单一、协同且与底物无关的机制实现相同的效果。Shenvi和Matsunaga的工作表明，单一的钴催化剂可以通过金属氢化物氢原子转移(MHAT)机制从烯烃生成自由基。然后，这些自由基在钴介导的HAT驱动下环化到芳烃上（图1C）。本文中，作者利用先前未被充分利用的Co–H氢气生成机制，并结合已有的Co-HAT活性，开发了一种温和、通用的自由基环化平台，用于快速构建半饱和芳香骨架（图1D）。成功实现这一策略需要高效的自由基环化反应，且该反应需适用于各种不同的芳烃电子和空间环境，随后通过钴催化脱氢反应完成整个转化过程。

图1. 反应设计（图片来源：Science）

本文报道了一种通用且统一的偶联-闭环平台，用于钴催化脱氢反应驱动的半饱和芳烃的模块化合成，该反应克服了传统自由基环化反应效率低下的问题（图 1E）。丰富的、易于获得的双功能连接剂，包括二醇、氨基醇和羟基酸，可以与芳基卤化物、酚或醛通过多种成熟的交叉偶联技术进行偶联。随后，通过光氧化还原催化实现的醇脱氧反应生成自由基中间体，该中间体在钴催化下发生脱氢环化反应，可应用于多种芳烃底物，涵盖12类不同的芳香环。

钴催化的脱氢自由基环化反应按照图 2A 所示的机理进行。首先，醇(1)与苯并噁唑鎓离子(NHC)反应生成NHC-醇加合物2。在蓝光照射下，合适的 photocatalyst，如1,2,3,5-四(咔唑-9-基)-4,6-二氰基苯(4CzIPN) (3)，进入长寿命激发态（τ为5.1 μs）(4)，该激发态具有足够的氧化性（E_1/2^red (PC*/PC^–) = 1.35 V），足以活化NHC-醇加合物。在碱(B)的去质子化和随后的β-断裂后，生成伯自由基(6)，该自由基可以可逆地加成到芳烃环上形成前芳香族自由基7。一种成熟的 Co(II)催化剂，Co(II)(dmgBF₂)₂(MeCN)₂ (9)，介导7的选择性氢原子转移(HAT) 反应，生成Co(III)-氢化物配合物11和环化产物10。最后，Co(III)-氢化物被酸 (BH⁺)质子化，生成Co(III)配合物(12)并释放一分子氢气。为了完成光催化循环，4CzIPN自由基阴离子8 (E_1/2^red [PC/PC^–] = –1.21 V还原12 (E_1/2^red [Co^III/Co^II] = 0.2 V，再生 Co(II) 催化剂(9)。值得注意的是，Co(II)催化剂和碱协同作用，介导HAT 反应，最终生成氢气。

图2. 可能的机理（图片来源：Science） 

以4-苯基-1-丁醇的脱氧自由基环化反应，生成四氢萘为模板反应。选择该模型体系是因为它不存在Thorpe-Ingold效应，且芳烃具有电中性。与之前的工作类似，只需将底物与NHC–CF₃在吡啶存在下预混合，即可轻松形成可氧化的NHC加合物。将该加合物未经分离直接加入到含有4CzIPN光催化剂、Co(dmgBF₂)₂(MeCN)₂脱氢催化剂、催化碱（TBAOAc）和乙腈的溶液中。在450 nm发光二极管照射24小时后，即可获得所需的环化产物。对照实验表明，所有组分对于确保最佳反应性能都是必需的。

图3. 脱氧芳基化偶联闭环反应的应用范围（图片来源：Science）

在获得最佳反应条件后，首先基于成熟的金属光氧化还原脱氧芳基化反应探索了“偶联-闭环”策略的普适性。为了评估该反应对芳烃组分的适用范围，使用一种源自核糖的模型二醇作为偶联配偶体（图3）。从富电子和中性苯（13-18）到缺电子苯（19-26），都能有效地发生环化反应。即使是空间位阻较大的芳烃也能有效地进行“闭环”（15和26）和“偶联”（25）反应。

接下来，评估了可以通过偶联-环化序列引入半饱和骨架的杂环化合物的范围。能够发生Minisci型环化的芳烃都是合适的底物，包括吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉和异喹啉（27-32）。2-卤代吡啶和异喹啉也是可行的底物，它们在吡啶环的非Minisci 3-位发生自由基环化。由于极性不匹配，在3-位发生加成反应很少见。然而，在本研究中，钴催化的脱氢反应能够克服不利的极性不匹配的自由基加成，从而实现在这个具有挑战性的非传统位点进行环化（27和32）。除了六元芳烃和杂芳烃之外，该方法还能够从五元环杂环化合物生成半饱和骨架，包括吲哚、苯并噻吩、吲唑、噻吩、噻唑和噁唑（33-38）。

图4. 替代偶联步骤的底物范围（图片来源：Science）

使用一系列芳基和杂芳基卤化物对连接体组分的适用范围进行了评估（图4）。多种环状二醇连接体被用于快速构建复杂的桥联双环结构（39和40）。此外，伯自由基、仲自由基和叔自由基均可高效生成并发生环化反应，从而得到多种半饱和骨架结构。该反应表现出广泛的官能团耐受性，能够兼容生物分子中常见的或可用于后续功能化的基团。环化反应还可以“跨环”发生，从而得到不同的半饱和三环核心结构(50)。此外，2-或4-卤代吡啶也可以发生环化反应，以良好的产率得到非Minisci加成产物(51-54)。

作者还将偶联闭环平台拓展到高价值杂环化合物的构建，并利用其他经典的“偶联”策略。为此，通过在初始“偶联”步骤中形成C–N或C–O键，旨在快速、模块化地合成具有药理活性的四氢萘啶、四氢异喹啉（42、43）和色满（44、45）（图4）。氨基醇通过亲核芳香取代（S_NAr）反应连接到富电子吡啶上，随后的非Minisci环化反应生成四氢萘啶55。类似地，1,3-二醇也用于S_NAr偶联序列，制备3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶（57和58）。在S_NAr步骤效率不高的情况下，铜催化的Ullmann-Goldberg交叉偶联反应能够实现初始C–N键的形成，从而得到四氢萘啶加合物（59）。酸醇可以发生脱羧芳基化-环化反应，从而得到四氢异喹啉（60）。四氢异喹啉（61）的合成可以通过还原胺化反应实现，这表明钴促进的脱氢自由基环化反应能够将不同的逆合成断裂路线统一到相同的合成结果中。此外，Mitsunobu反应条件促进了苯酚与二醇的偶联，生成色满（62）。

最后，评估了将偶联-闭环序列直接应用于复杂生物分子的可行性，以实现非天然氨基酸（UAA）的模块化合成、肽的直接修饰以及含芳烃药物的功能化。如图 5 所示，将偶联-闭环平台应用于酪氨酸，以良好的产率获得了含色满结构的非天然氨基酸。溴苯丙氨酸和代表性二醇在相同的反应条件下进行反应，以较高的效率（65-67）得到了半饱和类似物。该策略进一步扩展到更复杂的肽（68），展示了该方法构建复杂结构支架的强大能力。以这种方式快速获得非天然氨基酸和修饰肽的能力，有助于开发半饱和化合物库，从而发现具有独特药理特性的治疗性肽。

图5. 复杂分子的应用（图片来源：Science）

一系列药物（69和70）和天然产物（71）也被有效地用作芳烃底物或连接剂。这些结果突显了该方法在简化高级合成中间体修饰方面的潜力，从而避免了冗长的新合成过程，并加速了结构-活性关系研究。