一、策略创新：“C-插入”与“C-N-插入”的选择性调控策略

在药物化学家的眼中，氮杂环骨架堪称“明星结构”——它是现代药物、催化材料、功能分子的核心基元，其高效、可控、模块化的构建，长期以来都是合成化学领域的前沿难题，更是制约新药研发与材料创新的关键卡点。

关于烯胺的转化反应，学术界早已多有报道，但长期存在一个“认知盲区”：烯胺的氮插入反应已被广泛研究，而碳插入反应却鲜有突破，始终难以实现高效构建。

此前，作者团队已在该领域取得阶段性进展：利用N-亚烷基烯胺，通过溴自由基介导的协同活化策略，成功实现了高官能化吡咯的合成（Org. Lett. 2025, 27, 11264）。但即便如此，一个核心难题仍未解决——如何实现烯胺骨架上选择性的碳插入或碳-氮插入，始终没有可行的策略。

基于课题组前期的扎实研究基础，作者团队终于取得了突破性进展：首次采用烯胺的异腈插入策略，仅通过调控烯胺的电子效应和空间位阻，就实现了发散性环化反应（见图1：“C-插入”与“C-N-插入”的选择性调控策略），彻底打破了此前的合成瓶颈。

图1：“C-插入”与“C-N-插入”的选择性调控策略

这一策略的精妙之处，在于“底物决定反应走向”：二级烯胺更倾向于发生[4+2]碳-氮插入反应，而三级烯胺则会发生[4+1]碳插入反应——背后的核心驱动力，是不同过渡态的电荷稳定作用。

更值得关注的是，该反应还具备两大显著优势，极具应用价值：

✅反应条件温和：无需金属催化剂，在开放 flask 条件下即可顺利进行，大幅降低了反应成本与操作难度；

✅产物价值高：可高效制备具有药用价值的3-氨基吡咯，或三氟甲基/氰基取代的1,2-二氢吡嗪，产物收率从良好到优异，为新药研发提供了高效的合成路径。

这项工作的意义远不止于此——它是烯胺基杂环构建中，罕见的“底物控制型发散合成”案例，充分证明了：无需导向基团，无需过渡金属，仅通过分子结构设计，就能精准调控反应结果。

这一突破不仅填补了烯胺碳插入反应的研究空白，更为氮杂环骨架的高效、可控构建提供了全新思路，有望推动药物化学、催化科学与功能材料领域的进一步发展，为相关领域的创新研究注入新动力。

二、研究成果：

基于课题组在杂环合成领域长期的研究积累与技术专长，我们以烯胺1a与叔丁基异腈2a为模型体系，系统优化氧化环化反应条件，目标是构建3-氨基吡咯3（结构经单晶X射线衍射确认，CCDC：2536165）。最终，我们筛选出两种最优的开放烧瓶反应条件（均为无金属体系）：

✅方法A：以PIFA为氧化剂，反应温度80℃；

✅方法B：以T+BF4⁻为氧化剂，室温下即可反应。

确定最优条件后，我们重点研究了该无金属氧化环化反应的底物适用范围（图2-4），具体分为以下几部分：

一、环状（三级）烯胺的底物适用性（图3）

1. 四氢异喹啉衍生的烯胺反应顺利，可生成二氢异喹啉并3-氨基吡咯；多数底物可同时适配方法A和方法B。

2. 乙酯/甲酯取代的烯胺，用方法A可获得高产率的产物3和4，但用方法B仅能获得中等产率的产物4。

3. 异吲哚啉衍生的烯胺，方法A可获得良好产率的稠环杂环5，而方法B产率仅为34%。

4. 两种方法均能兼容杂芳环衍生的烯胺，可制备三环/四环杂环6和7。

5. 四氢异喹啉苯环上的取代基（甲基、甲氧基、氯、溴）在方法A下耐受性良好，产物8-14产率中等至良好；而方法B适用性较窄，对空间位阻较大的底物（10-11）无法反应。

6. 其他类型烯胺（单酯取代、二级、环烷基胺衍生）均无反应活性，存在一定底物局限性；由于异腈反应活性高，含N-H键的二级烯胺通常无法兼容。

图2：3^o烯胺底物范围

二、三氟甲基和酯基官能化二级烯胺的反应活性（图4）

经过大量筛选，我们发现同时含三氟甲基和酯基的二级烯胺具有独特反应活性：在二氯乙烷中，以T⁺BF4⁻为氧化剂、80℃条件下，多种三氟甲基类二级烯胺1'可与叔丁基异腈2a顺利发生氧化环化反应。

反应可高效生成多种含三氟甲基和氰基（均为高价值官能团）的1,2-二氢吡嗪15-28，产率良好至优异，具体特点如下：

1. 苯环上带有中性或给电子取代基的底物耐受性良好，可生成产物15-25（产物16的结构经单晶X射线衍射确认）；

2. 给电子取代基取代的苯环连接吸电子核心时，反应可顺利进行，产物26产率中等；

3. 反应兼容呋喃、噻吩等杂芳环体系，生成的产物27-28具有潜在药用和合成价值；

4. 该方法不适用于缺电子苄胺衍生的二级烯胺，推测是吸电子取代基提高了氧化能垒。

图3：2^o烯胺底物范围

三、异腈的底物适用范围（图5）

我们进一步研究了环状烯胺在两种方法下的异腈适用范围，发现异腈适用范围相对较窄，且方法A的反应条件更苛刻，易在产物氨基部分引入三氟乙酰基：

1. 方法A下，异丙基异腈等二级异腈可顺利生成含三氟乙酰基的产物29；

2. 方法A下，空间位阻较大的三级异腈（如1,1,3,3-四甲基丁基异腈）会发生烷基链断裂并伴随三氟乙酰化，生成3-氨基吡咯30，这一已知反应特性有望用于制备游离氨基官能化的3-氨基吡咯衍生物；

3. 方法B下，烷基链可保持完整，生成产物31；

4. 一级异腈、苄基异腈、环戊基异腈在两种方法下均无反应活性；

5. 意外发现：方法B下，富电子芳基异腈（如对甲氧基苯基异腈）展现出新颖反应路径——与烯胺1a反应生成复杂的双杂环产物32，但与四氢咔啉衍生烯胺1e、富电子苄胺衍生烯胺1g反应时，可正常生成产物33-34。

图4：异腈底物范围

四、克级示范与后续衍生

为了验证该合成方法的实用性，我们首先开展了克级规模反应（图5），结果十分理想：在方法B条件下，4.0 mmol的烯胺1a与叔丁基异腈2a反应，以76%的产率得到3-氨基吡咯3；同理，4 mmol的二级烯胺1'n反应后，以69%的产率生成1,2-二氢吡嗪28。这一结果充分证明，我们的方法具备良好的可放大性和实际合成价值。

随后，我们进一步展示了产物的合成多功能性，具体有两大应用方向：

1. 作为合成砌块，实现高效转化

在四氢呋喃（THF）中，用氢化铝锂（LAH）在室温下处理产物3（反应2小时），可将酯基还原为伯醇35，产率高达98%——这充分体现了产物作为合成砌块的实用价值，为后续复杂分子合成提供了便捷路径。

2. 作为配体，应用于过渡金属催化反应

我们将1,2-二氢吡嗪28作为配体，应用于铜催化的环化反应中：

无配体时，苄胺36与丁炔二酸二甲酯37、2-溴-2-甲基丙酸乙酯38的偶联反应完全无法进行；而加入28作为配体后，成功以48%的产率得到产物39。

这一产率与基准配体2,2'-联吡啶（60%产率）相当，充分彰显了1,2-二氢吡嗪类化合物作为新型双齿配体，在过渡金属催化领域的巨大应用潜力。

图5：克级示范与后续衍生

五、反应机理解析（以二级烯胺1'a为模型底物，图6）

结合机理研究及关键中间体的鉴定，作者提出了1,2-二氢吡嗪的形成路径，核心步骤简洁明了，具体如下：

1. 氧化引发：氧铵盐T⁺BF₄⁻氧化二级烯胺1'a，将N=O基团插入苄基C-H键，生成α-氨基烷基羟胺中间体I；

2. 关键中间体生成：中间体I经去质子化、消除TEMPOH，得到关键亚胺中间体III；

3. 加成与异构化：两当量叔丁基异腈2a依次加成到中间体III上，生成双加合物V，随后经双键异构化形成中间体VI；

4. 氧化与环化：中间体VI消除异丁烯得到中间体VII，再经第二当量T₊BF₄⁻氧化，生成TEMPO加合物VIII（此处TEMPO相当于卤化物，可作为离去基团）；

5. 产物生成：中间体VIII发生分子内S_N2型环化反应，最终得到目标产物1,2-二氢吡嗪15。

图6：反应机理

总结展望

综综上，作者开发了一种通用、无金属的氧化环化方法，以易获取的烯胺和异腈为原料，实现了两类高价值杂环化合物的发散性合成。通过选用PIFA和T⁺BF₄⁻两种互补氧化剂，可在温和条件下实现选择性合成：由三级烯胺制备3-氨基吡咯，由二级烯胺制备1,2-二氢吡嗪。该方法具有底物范围广、官能团耐受性好、可放大的优势；产物的实用性也得到充分验证——既能实现高效衍生化，也可作为双齿配体应用于铜催化环化反应。机理研究表明，T⁺BF₄⁻兼具氧化剂和反应伙伴的双重作用，而TEMPO在最终环化步骤中可作为有效的离去基团。这项工作为复杂含氮杂环的构建提供了实用、模块化的新策略，在药物化学和催化领域具有广阔的应用前景。

文献详情

Switchable C or C−N Insertion into NAlkyl Enamines for Divergent 2 Synthesis of 3Aminopyrroles or CF3/CN-1,2-Dihydropyrazines

Gui-Ting Song,* Su-Ya Liu, Lin Zhu, Ying Cheng, Shi-You Xue, Rui-Xue Luo, and Chuan-Hua Qu*Org. Lett.2026, 28, DOI: 10.1021/acs.orglett.6c01107

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c01107

作者简介

刘苏亚，重庆文理学院药学院制药工程2023级本科生，以第二作者在《Organic Letters》发表论文二篇，荣获国家励志奖学金、校特等奖学金及三好学生等荣誉。

朱琳，重庆文理学院药学院药学2023级本科生，2024年10月9日为实验助理，在Org. Lett.，Green Synth. Catal.，Adv. Synth. Catal. 等国际学术期刊发表论文4篇。

程莹，重庆文理学院药学院制药工程2023级本科生，曾获“东富龙-国家工程杯”第十二届全国大学生制药工程设计竞赛国家二等奖、重庆市第十四届“挑战杯”市级银奖；在《Organic Letters》发表论文二篇。

薛世友，重庆文理学院药学院制药工程2023级本科生，在《Organic Letters》发表论文二篇。

罗瑞雪，重庆文理学院药学院药学2022级本科生，在《Organic Letters》发表论文一篇。

屈川华，重庆文理学院药学院教授，硕士生导师。2011年本科毕业于四川大学华西药学院；2014年硕士毕业于四川大学华西药学院药物化学系；2017年博士毕业于南京大学化学化工学院有机化学系；2018-2021在武汉大学进行博士后研究，2018年11月加入重庆文理学院。研究兴趣为自由基参与的绿色有机合成，在国际学术期刊发表论文20余篇，授权中国发明专利3项。

宋桂廷，重庆文理学院药学院副教授，硕士生导师。2013年本科毕业于重庆师范大学化学院；2018年博士毕业于中国科学院大学有机化学系；2018-2020在重庆文理学院进行博士后研究，2020年10月加入重庆文理学院。研究方向为多组分反应、杂环合成、可见光催化，在国际学术期刊发表30余篇科研论文，其中中科院一区11篇，获得重庆市巴渝青年学者，国家自然科学青年基金等资助，长期担任Org. Lett.、J. Org. Chem.审稿人。