（图片来源：Nature）

芳烃中含有两个或更多相邻不同取代基的情况在小分子药物中普遍存在。因此，发展能够快速将多样化的相邻取代基引入简单易得前体的反应策略将有利于生物活性化合物类似物的合成，但至今实现这一目标仍具有挑战性。现有的用于制备相邻双官能团化芳烃的方法往往缺乏模块性、区域选择性或通用性。最近，美国芝加哥大学董广彬课题组、美国默沙东Yue Fu与美国匹兹堡大学刘鹏联合报道了一种镍催化的相邻双硼化方法。在温和的反应条件下，高区域选择性和位点选择性的在芳烃中引入了两个不同的含硼基团（Fig. 1）。 欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：Nature）

最初，作者意向使用Bpin-Bdan试剂，结合Pd/NBE协同催化来实现芳烃的双硼化，然而并未得到目标产物（Fig. 2a）。而当使用镍催化时可以成功实现此过程，且反应在不存在NBE时也可发生，这表明反应与传统Catellani反应的机理是不同的。通过一系列条件筛选，作者发现当使用芳基三氟甲磺酸酯1a (1.0 equiv), Bpin-Bdan (1.5 equiv), Ni(cod)₂ (10 mol%), PPhCy₂ (30 mol%)、DABCO (3.0 equiv)，在环己烷溶剂（0.25 M）中70℃反应可以以高达97%的产率得到双硼化产物3a（Fig. 2b）。此外，当作者将芳基三氟甲磺酸酯替换为芳基卤化物时并未得到双硼化产物。作者推测三氟甲磺酸根阴离子可能在镍催化中起着关键作用，当加入TIPS-OTf时产率可显著提高。此外，该方法不仅适用于芳基氯化物，相应的芳基溴化物在相同条件下也能以中等产率得到目标产物（Fig. 2c）。

（图片来源：Nature）

在得到了最优反应条件后，作者对各类芳基三氟甲磺酸酯底物的兼容性进行了研究（Fig. 3）。实验结果表明，该反应对不同底物具有良好的兼容性，以32-90%的产率得到相应的双硼化产物3a-3z, 3aa-3ak。其中不同取代位点（邻、间、对位及多取代）的芳基三氟甲磺酸酯均能高效参与反应。通过反应条件的微调可有效消除微量水分的影响，从而抑制副产物生成并提升目标产物收率。研究还发现取代基类型会显著影响区域选择性，如间位甲基取代底物优先在C6位点反应，而间位连有吸电子基团的底物则倾向于选择C2位点反应。值得注意的是，该反应对一系列官能团（氟、三氟甲基、硅基、醚、酯基、羰基以及氮杂环等）均表现出优异的兼容性（产率47-85%），并可以成功应用于复杂药物分子（如estrone, ezefmibe等，产率32-74%）。 

（图片来源：Nature）

此外，作者还将该镍催化体系拓展至芳基氯代物的双硼化反应（Fig. 4）。实验结果表明一系列芳基/杂芳基氯代物均可高选择性地发生转化，以12-86%的产率得到相应的双硼化产物5a-5v。该转化对游离羟基、脲、酰胺及羧基等活性基团均保持良好耐受性。特别值得关注的是，二氯代底物能高效实现四硼基化修饰。此外，多种生物活性分子衍生物如维生素E、吲哚美辛等也能顺利参与反应（产率30-70%），证明了该镍催化双硼化策略的普适性和实用性。 

当作者采用空气稳定型Ni(cod)DQ为催化剂时，仍可以以较高的效率实现转化，提高了该方法的可操作性，可以使反应无需手套箱即可进行（Fig. 5a）。此外，该方法成功实现克级规模反应，证明了其实用性。值得注意的是，作者利用多得到的产物3o不仅可以实现双硼基的同时氯化和氧化，还可以分别实现转化。由于Bpin比Bdan活性高，因此可以通过两步过程分别实现两个含硼基团的炔基化-芳基化、芳基化-羟基化、羟基化-芳基化、氢-氯化、杂芳基化-溴化、烷基化-氟化、烷基化-胺化以及烯丙基化-硒化等过程（Fig. 5b）。此外，作者还将该方法可以实现2-芳基丙酸类生物活性分子的高效构建（Fig. 5c）。相较于传统多步合成路线（通常需5~7步），该方法仅需一步即可从商品化芳基氯代物制备差异双硼中间体，再通过灵活的后修饰，可以快速合成6种2-芳基丙酸衍生物，显著提升了合成效率。 

（图片来源：Nature）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Extended Data Fig. 1）。并得出如下结论：1）反应中不涉及自由基路径；2）反应的关键中间体是芳基-Ni(II)络合物22；3）KIE实验表明C-H断裂不是反应的决速步骤；4）以己烯基三氟甲磺酸酯或氯化物为起始原料时可以得到原位偕二硼化产物24。 

（图片来源：Nature）

最后，作者通过DFT计算得出反应首先通过S_NAr型氧化加成，σ键复分解、插入去芳构化，以及1,2-Bdan迁移和去质子和再芳构化得到双硼产物。其中空间效应是决定区域选择性的重要因素。该反应的位点和区域选择性可能是由硼基与镍催化剂之间的空间相互作用所控制（Extended Data Fig. 2）。 

（图片来源：Nature）

董广彬、Yue Fu与刘鹏课题组联合开发了一种镍催化芳基三氟甲磺酸酯和芳基氯化物的差异性双硼化反应。该反应能够在温和条件下实现对相邻两个不同位点区域选择性引入两个不同的含硼基团。反应展现出优异的化学选择性，且两个硼基可以以模块化的方式分别转化为多种不同的官能团。机理研究表明，该反应涉及一个非常规的反应路径，包括去芳构化的双硼化物种的形成和1,2-硼迁移。

文献详情：

Modular arene functionalization by differential 1,2-diborylation

Jingfeng Huo, Yue Fu*, Melody J. Tang, Ya Su, Shengkun Hu, Peng Liu*, Guangbin Dong*

Nature,2025

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09284-5

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