手性胺是药物分子的核心骨架，也是不对称催化中重要的手性配体与催化剂。2023年全球畅销前200的小分子药物中，约36%至少含一个手性胺单元。此外，含双手性中心的α-手性伯胺因独特生物活性及合成价值备受关注。由于手性分子与生物靶点的三维相互作用会直接影响其生理和药理活性，因此发展α-手性伯胺的高效立体发散合成新方法具有重要意义。从未保护伯胺出发，直接实现其不对称α-C-H官能化具有较高的原子经济性与步骤经济性。然而，伯胺的强碱性易与金属催化剂发生配位，导致催化剂失活，同时其作为亲核试剂易发生N-官能化副反应。因此，在多金属体系下实现未保护伯胺的立体发散性不对称α-C-H官能化仍面临重大挑战（图1）。

图1：从未保护伯胺出发立体发散性合成含两个手性中心的含NH₂分子

上海交通大学张万斌教授课题组长期致力于双手性金属协同催化体系的开发及其立体发散性合成研究，并取得了一系列的原创性成果。2016年，该课题组报道了第一例基于双手性金属Ir/Zn协同催化策略的立体发散性反应（J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 11093），随后又开发了Ir/Cu、Pd/Cu和Ni/Cu等多种双手性金属协同催化体系，并成功应用于含两个手性中心化合物的高效不对称合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; CCS Chem. 2021, 4, 1720; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203448; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210086; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; CCS Chem. 2024, 6, 2452; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 9241; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202407498; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 26121;Science 2024, 385, 972）。近日，上海交通大学张万斌团队开发了一例醛/铜/铱三元催化体系，能够直接对未保护的伯胺进行α-C-H官能化，具有优异的对映和非对映选择性，并且可以立体发散地合成含有两个相邻立体中心的α-手性伯胺的所有立体异构体。该方法避免了传统方法中需要保护胺基的步骤，极大提高了原子经济性和步骤效率（图1C）。

为了开发高效的α-手性伯胺不对称合成方法，作者以α-氨基色满酮1a与肉桂基碳酸酯2a为模型底物，在THF溶剂中，以Na₂CO₃为碱，优化了三元催化体系（图2）。初始实验中，无醛催化剂时仅获得痕量目标产物3aa及15% N-烯丙基化副产物。添加苯甲醛4a后，3aa产率提升至21%（>12:1 dr, 97% ee）。进一步筛选醛类催化剂发现，环己醛4c可将产率提升至48%（entry 1, >20:1 dr, >99% ee）。通过优化酸碱添加剂（TFA/Na₂CO₃）和溶剂，最终在60 mol% 4c条件下获得91%产率（entry 13, >20:1 dr, >99% ee）。对照实验证实铱、铜、醛催化剂缺一不可（entries 14-16）。

图2：条件优化

在确定最优条件后，作者对烯丙基碳酸酯的底物范围进行了考察（图3）。实验结果表明，不同取代基的芳基烯丙基碳酸酯（包括给电子基、吸电子基团）均能顺利反应，以良好的产率生成产物3ab-3al，并表现出出色的立体选择性。此外，多环芳烃及杂芳烃类底物也表现良好（3ap-3as）。值得一提的是，使用源自天然产物(-)-myrtenal和helicid的碳酸酯，也成功合成了目标产物3at和3au。此外，烷基取代的碳酸酯（2v和2w）在该三元体系中同样具有良好兼容性。

图3：烯丙基碳酸酯的底物适用性

随后，作者考察了不同的α-氨基色满酮底物（图4）。结果表明，芳环上不同位置、不同电性的取代基几乎不影响产率和立体选择性（3ba-3ja）。此外，萘酮或硫代色满酮骨架的伯胺类底物也表现良好（3ka、3la）。然而，使用α-氨基吡喃酮底物时，产率下降至35%，但立体选择性仍然良好。值得注意的是，作者尝试开链α-氨基酮（如2n和2o）时，反应几乎不发生，可能归因于这些底物的更大位阻。

图4：α-氨基色满酮底物的底物适用性

作者从相同的底物出发，仅仅通过改变两种手性金属催化剂配体的构型组合即可获得含双手性中心手性伯胺的全部四种立体异构体，且反应具有较好的产率和优异的非对映选择性和对映选择性（图5）。

图5：立体发散性合成

为深入理解该三元催化体系的立体选择性来源，作者通过DFT计算对不同过渡态和中间体的能量及相互作用进行了详细分析（图6和图 7）。DFT计算结果表明，在Cu/(S,S_p)-L2和Na₂CO₃的辅助下，α-氨基色满酮1a与环己醛4c反应生成两种N-金属亚甲胺叶立德Nu-1和Nu-2能量相差4.2 kcal/mol。IGMH分析表明Nu-1中由于底物与配体L2有四个强氢键的作用，因此会比Nu-2更稳定（图6A）。立体排斥分析表明Re面因邻近i-Pr基团而受较大位阻（图6B），同时Si面通过膦基团提供了更大的π界面及更强的吸引势能（图6C）。非对映选择性分析表明过渡态TS-1-Si能量更低（7.8 kcal/mol），比TS-1-Re具有更多有利的色散作用（四处vs两处）（图7）。能量分解分析（EDA）表明TS-1-Si不仅相互作用能更优（-56.1 kcal/mol vs -52.6 kcal/mol），而且扭曲能更低（20.5 kcal/mol vs 29.0 kcal/mol）。DFT计算与实验结果（>20:1 dr）保持一致。

图6：α-氨基色满酮的α-立体选择性来源分析

图7：三元催化体系的非对映选择性来源分析

根据DFT计算，作者提出了可能的催化循环（图8）。首先α-氨基色满酮1a和非手性醛催化剂4c生成亚胺中间体A；随后，Cu/(S,S_p)-L2催化剂与A络合生成亲核性Cu-亚甲胺叶立德Nu-1；与此同时，烯丙基碳酸酯2a与Ir/(R,R,R_a)-L1反应生成亲电性π-烯丙基-Ir中间体B；Nu-1由Si面捕获中间体B，形成中间体C并释放Cu和Ir金属催化剂；最终，中间体C经水解生成目标产物3aa并再生醛催化剂4c。

图8：三元协同催化体系可能的催化循环

最后，作者对该反应的转化也进行了研究。首先通过酰氯保护/NBS介导的分子内环化串联反应，高效构建了具有螺环骨架的化合物5；随后利用Boc保护以及与L-丙氨酸异丙酯的缩合反应，成功将手性氨基酸单元引入分子骨架，获得结构新颖的尿素类衍生物6；钯碳催化氢化可实现烯烃双键的完全还原，而NaBH₄体系则选择性的还原羰基，高效合成含三个连续手性中心的β-氨基醇化合物8；通过烯丙基格氏试剂的亲核加成，实现了分子骨架的多烯功能化。这一系列衍生实验验证了产物存在潜在的应用价值（图9）。

图9：产物转化

综上，该工作通过醛/Cu/Ir三元协同催化体系，实现了未保护伯胺的直接立体发散α-烯丙基化，高效合成一系列含双手性中心的手性伯胺，具有较高的产率、非对映选择性和对映选择性。计算和实验结果表明，醛催化剂与手性铜催化剂的协同效应是实现高立体选择性α-C-H官能团化的关键，为制备多手性中心伯胺提供了普适的不对称催化策略。该成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，硕士生刘紫娇和博士后李盼盼为共同第一作者，上海交通大学张万斌教授、霍小红教授和上海交通大学附属第六人民医院南院孙振亮教授为共同通讯作者。