第一作者：张曦、徐德忠 (共同一作)

通讯作者：卢忠林教授、刘睿副教授

通讯单位：北京师范大学化学学院，放射性药物教育部重点实验室

论文 DOI： 10.1002/anie.202505041

北京师范大学化学学院卢忠林教授团队一直从事非病毒基因载体的设计合成，并系统深入研究多功能载体在核酸和化疗药物递送方面的性能及其肿瘤协同治疗。近期，该团队在《Angew. Chem. Int. Ed.》上报道了一种创新的多功能聚酯纳米平台（BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂ NPs）。该平台巧妙地整合了光敏剂、载氧全氟碳链、GSH响应核酸凝聚单元[12]aneN₃,以及靶向肽iRGD，成功实现了氧气输送与基因治疗（靶向沉默HIF-1α）的协同递送。该纳米系统能够有效逆转肿瘤缺氧、重塑肿瘤微环境、促进核酸的溶酶体逃逸，从而显著提升光动力疗法和基因疗法在4T1乳腺癌中的疗效，体内抑瘤率高达87%。这是首例将此类多模态治疗策略集成于单一嵌段聚合物载体的研究。

基因治疗(GT)和光动力治疗(PDT)是极具前景的肿瘤治疗策略。然而，两者在临床应用上面临关键挑战：核酸药物常被溶酶体捕获而失效；而PDT的疗效则严重受限于肿瘤内部的缺氧微环境。同时，肿瘤内高水平的谷胱甘肽会中和PDT产生的活性氧，进一步削弱治疗效果。因此，开发能够同时克服溶酶体屏障、缓解肿瘤缺氧、消耗GSH并实现靶向递送的多功能纳米平台，对于协同提升GT和PDT疗效至关重要。

本研究核心在于设计并合成了多功能嵌段聚酯载体BFN₂。该载体以BODIPY为光敏剂引发开环聚合，引入长链全氟碳链用于高效携带氧气，并连接GSH响应的[12]aneN₃单元用于凝聚核酸（如HIF-1α siRNA）和消耗GSH。在辅助脂质DOPE和靶向肽DSPE-PEG-iRGD的协同下，BFN₂可高效装载氧气和siRNA，形成靶向纳米粒BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂。BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂ NPs能够精准靶向4T1细胞表面的整合素受体，实现高效的细胞内化。一旦进入细胞，载体中的贮备O₂即被释放，缓解肿瘤缺氧状态。光照下产生的¹O₂不仅直接对肿瘤细胞产生毒性，还能破坏溶酶体膜，使得更多NPs释放出来到细胞质中。随后，NPs内部的二硫键在肿瘤细胞内高还原环境下发生断裂，这一过程不仅降低了细胞内GSH浓度，削弱了肿瘤细胞的抗氧化防御机制，还触发了载体骨架的解离，从而有效地释放出HIF-1α siRNA。HIF-1α作为调节肿瘤缺氧适应的关键转录因子，其表达的下调能够进一步缓解PDT诱导的肿瘤缺氧，形成正反馈循环，显著增强PDT的疗效，并促进肿瘤细胞的凋亡。体外和体内研究表明，BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂NPs 通过多模式协同作用机制，实现了对肿瘤缺氧环境的深度重塑与精准调控，在PDT和siRNA协同治疗下具有显著的4T1肿瘤抑制作用，表明该系统作为一种高效的纳米治疗平台具有很大的前景（图1）。 

图1.用以克服癌症治疗中的缺氧抵抗、协同增强基因沉默与光动力治疗的多功能聚酯纳米复合物构建：顶部示意图展示了BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂杂化纳米粒的制备过程，右下方图示阐释了其细胞运输机制。

本研究成功开发了一种基于多功能聚酯（BFN₂）的自组装纳米平台，首次在单一嵌段聚合物载体中整合了光动力激活、高效载氧、GSH消耗、核酸缩合/响应性释放及主动靶向等多种功能。该平台通过协同递送氧气和HIF-1α siRNA，并结合PCI效应促进溶酶体逃逸，实现了对肿瘤缺氧微环境的高效重塑和对基因/光动力治疗的显著增效，在4T1乳腺癌模型中展现出高达87%的肿瘤抑制率。这项工作不仅为解决肿瘤治疗中溶酶体逃逸和缺氧耐药等核心难题提供了创新策略，也为设计开发下一代高效、协同的多模态肿瘤纳米药物开辟了新途径。

卢忠林，北京师范大学教授、博士生导师，国务院政府特殊津贴获得者，北京高校教学名师。兰州大学学士和硕士，南京大学博士，中山大学博士后，德国、瑞士和加拿大做“洪堡学者”和博士后。研究方向为化学生物学和超分子化学，包括非病毒基因载体设计和超分子仿生组装，已在J. Am. Chem. Soc., Chem. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Let., ACS AMI等期刊发表论文180多篇

刘睿，北京师范大学副教授、硕士生导师。博士毕业于纽约州立大学布法罗分校。研究方向包括非天然折叠体、超分子自组装等。已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Let.等期刊发表论文100多篇。

文献详情：

A Multifunctional Polyester Nanoplatform for the Synergistic Anticancer: Enhanced Photodynamic Therapy and Targeted Gene Silencing 

Xi Zhang,  De-Zhong Xu,  Wen-Jing Zhao,  Xin-Yue Han,  Zhong-Lin Lu,  Rui Liu

Angew. Chem. Int. Ed. 2025 

https://doi.org/10.1002/anie.202505041

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