（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

二胺结构单元在生命科学和不对称催化领域具有核心重要性，其广泛存在于各类天然产物、药物分子、过渡金属配合物配体及有机催化剂等中（Scheme 1a）。1,n-二胺的重要性引起了有机化学家的高度关注，并已开发出多种合成1,n-二胺的方法。其中，最直接且通用的策略依赖于同时构建二胺中的两个C-N键，而烯烃的直接分子间双胺化反应是目前研究最深入的转化路径，但仅限于构建1,2-二胺衍生物（Scheme 1b）。最近，两个研究团队相继报道了从芳基烷烃出发，通过瞬态生成苯乙烯中间体实现二胺化合物的一锅法合成（Scheme 1c）。其中，Lambert团队率先开发了由三氨基环丙烯正离子（trisaminocyclopropenium ion）介导的电光催化氧化过程，成功构建1,2-二胺结构单元。与此同时，王元桦团队利用双铑(II)配合物与过量N-氟代苯磺酰亚胺（NFSI），实现了芳基环丁烷或枯烯合成1,3-二胺类化合物。随后，采用同一组试剂成功实现了：由3-芳基丙烷合成1,4-二胺与由1-环丙基乙基芳烃合成1,5-二胺。然而，这些转化仍存在与经典烯烃双胺化反应相同的局限性，即仅能生成特定的1,n-二胺结构单元。同时，所得的二胺化合物常带有非实用性保护基，导致两个氮原子的区分性修饰极为困难。更重要的是，迄今为止该类方法尚无法实现高对映体纯度二胺的合成。

为了克服这些局限性，作者设想了一种通过选择性催化C(sp³)−H胺化反应获得高价值1,n-二胺结构的通用策略。为此，作者设计基于双铑(II)催化体系，在饱和烃中连续进行两次分子间氮宾C(sp³)−H插入反应。该灵活策略能制备具有多样取代模式的1,n-二胺产物，其结构多样性取决于反应过程中断裂C-H键的位点。然而，此类策略存在反应活性、位点选择性以及对映选择性的控制等问题（Scheme 2a）。前期，Dauban团队开发一种双铑(II)催化分子间C(sp³)−H胺化反应，涉及在高价碘试剂存在下，使用氨基磺酸酯作为氮宾前体（Scheme 2b）。根据铑键连氮宾物种的特性，此类转化可选择性地发生于苄位二级C(sp³)−H键、三级碳位点，甚至可延伸至高苄位（homobenzylic）。受此结果的启发，近日，法国巴黎萨克雷大学Philippe Dauban与Tanguy Saget课题组开发一种模块化方法，实现了两个C(sp³)−H键的选择性分子间胺化反应，合成了一系列二胺类化合物（Scheme 2c）。

首先，作者对C−H双胺化反应中的氨基磺酸酯的种类进行了筛选（Scheme 3）。筛选结果表明，仅有3,5-二氯苯酚磺酰胺（DcphsNH_2，2e）可获得所需的苄位胺化产物B，收率为40%，D（三级C-H键胺化产物）:B（苄位胺化产物）:T（三级C-H键胺化与苄位胺化混合产物）为2.4:1.8:1。

同时，作者还对C−H双胺化反应中碘(III)氧化剂的种类进行了筛选（Scheme 4）。筛选结果表明，当以p-NO₂C₆H₄I(OAc)₂或p-NO₂C₆H₄I(OPiv)₂作为氧化剂，均可获得所需的三级C-H键胺化产物D，收率均为70%，D（三级C-H键胺化产物）:B（苄位胺化产物）为6.0:1。然而，由于p-NO₂C₆H₄I(OAc)₂更易获得，因此后续均使用其作为氧化剂。

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 5）。首先，当异戊基苯的芳基上含有不同电性的取代基时，均可与2e顺利进行反应，获得相应的1,3-二胺化产物4a-4i，收率为29-69%，D : B为1:1 -> 10:1。其次，(4-甲基戊基)苯的芳基上含有甲氧基或三氟甲基以及2,5-二甲基己烷时，也能够顺利进行反应，获得相应的1,4-二胺化产物4j-4m，收率为41-64%。同时，对于具有更长烷基链的底物，可获得相应的1,n-二胺化产物4n-4p，收率为61-69%。此外，异丁基苯以及芳基上含有甲氧基与三氟甲基取代的异丁基苯，也是合适的底物，获得相应的1,2-二胺化产物4q-4s，收率为26-52%。值得注意的是，在对二胺类化合物4a、4o及4q的C-H键双胺化反应进行评估时，该反应展现出良好的对映选择性控制能力。

其次，作者发现，当使用两种不同的氨基磺酸酯时，通过对反应条件的稍加修改，反应具有更优的结果（Scheme 6）。例如，以化合物5为底物，可与DcphsNH₂（2e）进行二次胺化，可以88%的收率得到二胺化产物6a，e.r.为88.5:11.5。同时，化合物5还可与DbphsNH₂（2g）进行二次胺化，可以93%的收率得到二胺化产物7a，e.r.为94.5:5.5。

受上述结果的启发，作者采用两种不同的氨基磺酸酯，对反应的底物范围进行了扩展（Scheme 7）。研究结果表明，当分别使用TbphsNH₂（2b）与DbphsNH₂（2g）时，芳基上含有不同取代的异丁基苯与异戊基苯衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的1,2-二胺产物7a-7c和1,3-二胺产物7d-7i，收率为55-86%，e.r.为82:18-94.5:5.5。

同时，通过对反应条件的调整，该策略还可实现C(sp³)−H双胺化过程中区域选择性的控制（Scheme 8）。例如，在2,6-二溴甲酚衍生物存在下，可获得相应的二胺产物8a-8c，收率为41-47%，e.r.为85:15-93:7。

此外，作者对后续的脱保护进行了研究（Scheme 9）。化合物7a在MeCN/H₂O进行脱保护，并在AcCl/Et₃N条件下进行乙酰化反应，可以两步91%的收率得到化合物9。同时，通过降低水解的温度与时间，可选择性的进行单脱保护，再进行乙酰化反应，如化合物10，两步总收率为55%。

最后，作者进行了相关的质谱研究（Figure 1）。研究结果表明，碘(III)氧化剂对原位生成iminoiodinane具有关键作用。在PhI(OPiv)₂存在下，iminoiodinane在初始阶段快速集聚形成，随后随着反应时间的推移缓慢分解。相比之下，使用对硝基类似物会诱导相应iminoiodinane的连续形成。重要的是，后者保持稳定，最终产量更高，从而证实了上述的假设。

法国巴黎萨克雷大学Philippe Dauban与Tanguy Saget课题组报道了一种金属键合氮宾对C(sp³)−H键的催化插入反应，是一种从简单烷烃直接合成二胺的高效方法。双铑(II)配合物与氨基磺酸酯的组合能够形成高选择性氮宾，该中间体可断裂两个C−H键并展现优异的区域选择性。以简单芳基烷烃为起始原料，该方法成功制备了多种类型的1,n-二胺化合物，分离收率最高达86%（C−H胺化每步收率93%）。质谱实验证实，该策略成功的关键在于使用强效碘(III)氧化剂，其可促进关键iminoiodinane配合物的原位生成。此外，通过手性双铑(II)配合物实现了具有高价值的手性富集二胺的合成。最后，在所开发的一锅法反应中，通过两种不同氨基磺酸酯分步进行C−H胺化，成功合成了双保护基的二胺产物。该产物可在选择性脱除其中一个保护基后，实现两个氮原子的差异化官能团修饰。

文献详情：

Théo Bissonnier, Erwan Brunard, Michael Andresini, Salomé Poyer, Tanguy Saget,* Philippe Dauban*. Synthesis of 1,n‑Diamines via Selective Catalytic C−H Diamination. J. Am. Chem. Soc.2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c05969

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