第一作者：杨会议、杜海保、白永平

通讯作者：郭硕、丁亚辉

通讯单位：内蒙古大学，南开大学

论文DOI：10.1126/sciadv.adw8408

烯丙基（-CH₂-CH=CH₂）作为药物分子中常见的官能团，具有独特的化学性质和潜在优势，已经建立了一些用于引入烯丙基替代物或烯丙基官能化反应的合成方法，例如Tsuji-Trost反应，Shibuya丙烯酸氧化，Hosomi-Hakurai反应和烯丙位C-H键功能化。含氟烯丙基化合物在抗肿瘤、神经保护及抗辐射等领域的生物活性显著，如前列腺拮抗剂（Prostate antagonism）、抗雌激素活性（Antiestrogenicactivity）、法尼基转移酶抑制剂（Inhibition of farnesyl transferase）等均表显出良好的生物活性。在烯丙位引入五氟硫基的研究中，常因选择性低、收率不理想以及合成试剂受限引入氯元素等问题而受到阻碍。内蒙古大学郭硕课题基于在五氟硫基化学领域的前期工作（Nat. Commun.2024, 15, 9705; J. Am. Chem. Soc.2025, DOI: 10.1021/jacs.5c09085），开发了新策略，实现了五氟硫基烯丙基模块的高效合成。

近日，内蒙古大学郭硕研究员和南开大学丁亚辉等人在Science Advances发表论文，他们合作开发了一种离去基团辅助策略快速合成各类五氟硫基（SF₅）烯丙基化合物，部分产物在体内体外均表现出优异的抗肿瘤活性。在该研究中，尽管强亲电性的五氟硫基自由基加成在吸电子取代烯烃末端具有自由基极性错误匹配问题，但研究者创新性地通过调控离去基团策略，成功实现了五氟硫基自由基的烯丙位引入，顺利合成了一系列取代的五氟硫基烯丙基化合物，这一突破填补了末端不饱和五氟硫基化学领域的研究空白，也为复杂含五氟硫基分子的模块化合成提供了全新方法。最后，合成的含SF₅烯丙基化合物在体内体外展现出优于临床药物的抗癌活性，同时一系列机理探究实验揭示反应机理，为同类反应设计提供理论框架，实现从合成方法到应用价值的闭环。

图1.背景介绍。图片来源：Sci. Adv.

在反应探究的起初，基于研究假想通过离去基团实现五氟硫基自由基的光催化加成在对大量离去基团进行研究发现，具有较低键解离能（BDE）的离去基团具有良好的反应性能，随后作者以苯磺酰基取得的烯丙基底物1a与SF₅Cl作为模板底物，对反应条件进行探究。通过对光源、溶剂、温度等关键参数进行条件筛选，发现在365 nm LEDs光照下，将1a与SF₅Cl在乙腈中反应，仅需要一分钟就能以95%的分离收率获得五氟硫基取代的烯丙基化合物3a。此外，基于可持续发展的考虑，作者还探究了在绿色光源驱动下即太阳光照射下五分钟即可获得91%分离收率的目标产物3a。

在确定了最优条件后，作者对反应底物的普适性进行广泛探究。对于各类酯基、酰胺、芳基、卤素和硼酸酯取代的底物，均以良好的收率获得目标产物。作者还对多数底物在太阳光照射下进行了探究，研究表明均能以良好的收率获得相应的五氟硫基烯丙基化合物。

图2. 底物范围的考察。 图片来源：Sci. Adv.

此外，该合成策略还适用于多种药物活性分子的后期官能团化修饰，证明其在复杂分子后期官能化中的价值。为了进一步验证该反应的潜在应用价值，作者在太阳光下进行了放大实验。将该反应放大至5 mmol，以1.21克的收率获得目标产物。此外，作者对部分产物进行了一系列合成转化，制备了多种高附加值的复杂结构的化合物。其中，苯磺酰基取代的五氟硫基烯丙基产物3a、3e、3ae的不饱和键在氧化和Diels-Alder反应中表现出良好的反应性，获得含环氧、过氧、双羟基、羟基酮类五氟硫基化合物。

图3. 药物分子衍生化及合成应用。 图片来源：Sci. Adv.

最后，作者进行了自由基捕获试验、副产物鉴定分离、量子产率测定、氘代实验和Hammett实验进一步对机理进行验证，研究发现该反应通过自由基加成，离去基团离去的快速链增长过程进行。

图4. 反应可能存在的机理。 图片来源：Sci. Adv.

最后，作者对几个药物衍生的五氟硫基烯丙基进行了体外多种抗肿瘤细胞的研究实验中表现出优异的抗增殖活性，以及研究了化合物4f和4g对肺腺癌小鼠进行了体内抗增殖活性，一系列的机制研究表明，多种五氟硫基烯丙基化合物具有潜在的抗肿瘤活性，这一发现为含SF₅基团的抗癌药物研发提供了重要线索。

图5. 抗癌活性测试。 图片来源：Sci. Adv.

综上所述，郭硕等人发展了一种光诱导的“离去基团-自由基协同”的策略，开发太阳光驱动绿色合成工艺，实现SF₅-烯丙基化合物的高效合成（产率>85%，反应时间<5 min），攻克传统方法步骤冗长、底物受限的难题。其中部分产物展现出优异的抗肿瘤活性，该研究拓展了SF₅基团在药物化学中的应用前景。

郭硕研究员，博士生导师，郑州大学获硕士学位（2013），南开大学获博士学位（2017），分别在美国印第安那大学（2017-2019）和密歇根大学（2019-2020）做博士后研究。获得内蒙古自治区杰出青年基金项目，内蒙古自治区“新世纪321人才工程”，内蒙古自治区“英才兴蒙”工程团队；主持国家自然科学基金地区科学基金项目、中央引导地方科技发展资金、内蒙古自治区“高校青年科技英才”项目、多项横向项目等。近年来，郭硕研究员围绕含五氟硫基官能团化合物的合成与应用主题开展深入研究，对五氟硫基化试剂的稳定性、反应性及其内在规律性开展了系统研究，建立了多种新颖的合成策略或合成方法，取得了一系列原创性研究成果。近年来在国内外学术刊物上发表多篇SCI论文，包括Nat. Chem.、Nat. Commun.、 J. Am. Chem. Soc.、Sci. Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Sci. China Chem.、Green Chem.等。

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