第一作者: 陈晓帆

通讯作者: 曹伟地、冯小明

通讯单位: 四川大学化学学院 

论文网址: https://doi.org/10.1002/anie.202504676

曹伟地教授: 主要从事不对称催化、光催化和有机硅化学方面的研究，发展了系列不对称催化新反应、新方法和新策略，为一些具有生物活性手性化合物的合成提供了高效新途径。目前以第一作者或通讯作者在CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Nat. Commun.等期刊发表SCI论文40余篇，其中应邀撰写综述或亮点评述7篇，多篇论文被选为封面论文、VIP论文或被Synfacts、Synlett、Org. Chem. Highlights等杂志评述，授权中国发明专利2项。

详见课题组主页: http://www.scu.edu.cn/chem_asl

冯小明教授: 主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生物活性化合物的高效高选择性合成研究。针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题，进行系统深入的研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多类原创性和特色的优势手性催化剂和配体，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，目前已催化了70多类重要的不对称反应。

详见课题组主页: http://www.scu.edu.cn/chem_asl

本文通过使用光催化剂和手性Lewis酸协同催化策略完成了缺电子烯烃的对映选择性硅氢化和锗氢化反应(53 examples)。其中，9,10-蒽醌作为氢原子转移(HAT)光催化剂促进Si-H/Ge-H键断裂生成硅/锗自由基，同时与底物烯烃之间存在π-π相互作用调节对映选择性。手性双氮氧/Zn(Ⅱ)配合物(冯催化剂)作为Lewis酸，活化烯烃并提供优异的手性环境。该反应对映选择性高，适用于多类硅烷和锗烷化合物。所得手性有机硅化合物通过简单转化可生成手性托品酸及其衍生物等药物中间体。基于光谱实验、动力学实验、氘代实验以及理论计算，提出了可能的反应机理。

(1) 过渡金属催化烯烃不对称硅氢化反应的现状和挑战

手性有机硅化合物广泛应用于合成化学、医药研发、农用化学品及功能材料等领域，过渡金属催化烯烃的不对称硅氢化反应是合成该类化合物最重要的方法之一(图1a)，发展比较成熟，但仍存在一些局限：

硅烷与催化剂的适配性：硅烷取代基的电子和位阻效应对其活性影响很大，导致同种催化剂很难适用于不同种类的硅烷，尤其是三烷基取代硅烷与烯烃的不对称硅氢化反应，目前报道很少，且取代基效应也导致反应存在区域选择性。

烯烃底物的局限性：过渡金属催化烯烃的不对称硅氢化反应主要适用于富电子烯烃，对于缺点子烯烃，尤其是α,β-不饱和羰基化合物，通常得到烯烃或羰基还原的副产物。目前该领域仅限于环状缺电子烯烃一例报道（Nat. Commun. 2020, 11, 2904）。

(2) 光催化烯烃不对称硅氢化反应的现状和挑战

光化学的兴起为烯烃的硅氢化反应提供了新平台。在光照条件下，基于硅自由基的烯烃硅氢化反应适用于Si-H，Si-B，Si-Si等多类有机硅化合物以及富/缺电子烯烃，区域专一性得到反马氏加成产物(图1b，左)。但由于反应涉及高活性的自由基中间体，立体选择性控制是一个很大挑战。目前，已报道的例子仅限于利用手性硫醇催化富电子环外烯烃的不对称硅氘化反应(图1b，右)(Nat. Commun. 2022, 13, 4453, Org. Chem. Front. 2023, 10, 1182)。

(3) 光催化剂与手性Lewis酸协同催化缺电子烯烃的不对称硅氢化和锗氢化反应

针对上述科学问题，我们发展了光催化剂与手性Lewis酸协同催化体系，基于自由基历程，实现了α,β-不饱和酰胺的不对称硅氢化和锗氢化反应，构建了一系列反马氏加成的手性有机硅和有机锗化合物。产物进一步衍生得到多种药物分子(图1c)。

图1. 过渡金属催化硅氢化反应和光/Lewis酸协同策略的硅氢化和锗氢化反应

本文亮点

(1) 首例光催化缺电子烯烃的不对称硅/锗氢化反应。

(2) 催化剂价廉易得，底物普适性好，化学、区域和立体选择性高。

(3) 为手性托品酸及其衍生物等药物分子的合成提供了高效新途径。

图文解析

图2. 条件优化

图3. 不对称硅氢化反应底物扩展

图4. 不对称锗氢化反应底物扩展

图5. 放大量实验和产物衍生

图6. 机理实验

图7. 理论计算

理论计算研究进一步阐释了该催化反应过程(图7)。光照使基态蒽醌(AQ)首先跃迁至激发单重态(^SAQ)，随后通过系间窜越到达激发三重态(^TAQ)。与硅烷发生氢原子转移(HAT)，生成硅自由基和半醌自由基中间体(AQ-H·)。计算表明，经Lewis酸活化的烯烃底物(A1-[Zn]络合物)与硅自由基发生加成，形成关键的自由基中间体(^DInt-3)。随后的转化过程涉及AQ-H·与^Dint-3之间的单电子转移(SET)，生成碳负离子中间体，并在水分子的作用下完成对映选择性控制的质子转移。弱相互作用分析证实了烯烃苯环与AQ之间的π-π相互作用，这种空间效应是反应的对映选择性控制的重要因素。

研究意义与展望

该工作报道了光催化剂与手性Lewis酸协同催化缺电子烯烃的不对称硅氢化和锗氢化反应。这种可见光诱导的自由基反应底物普适性好，能够将各种硅烷和锗烷高效地转化为手性有机硅和有机锗化合物，并展现出优异的化学选择性、区域选择性和对映选择性，为相关药物和生物活性分子合成提供了重要的手性砌块。实验与理论计算阐明了反应机理。这种协同催化策略为缺电子烯烃的不对称氢官能团化反应提供了新方法，也为手性有机硅和有机锗化合物的合成和应用研究开辟了新途径。