（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

鉴于脂肪醇在众多药物分子中的广泛存在，化学家们面临设计新型催化技术的挑战：如何充分发挥脂肪醇作为关键中间体的潜力以实现深度修饰。相较于依赖预活化策略通过sp³ C−O键断裂进行的脱氧过程（Scheme 1，path a），催化sp³ C−H官能团化技术具有保留醇官能团的显著优势，从概念创新与合成应用双重视角均具有明显的优势。虽然光诱导过程已证实通过氢原子转移或配体-金属电荷转移（path b）实现了α/δ-位官能团化的可行性，但在交叉偶联领域中，利用地球丰富的金属催化剂精准调控β-或γ-位sp³ C−H键选择性插入碳/杂原子片段，进而实现区域发散性转化的系统性方案，仍有待进一步的探索（path c）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于前期在镍催化阻断式链行走领域的最新研究进展，Martin团队设想，是否可设计一种新型的催化策略，可实现不饱和脂肪醇β-位与γ-位sp³ C−H键的化学键构建。若该策略可行，将为醇类侧链官能团化开辟全新切入点，解决传统方法难以实现的修饰难题。鉴于O-H键的高极化率及邻近氢原子的存在可能损害反应活性与位点选择性，Martin团队认为，有必要预先设计醇活化策略，再实施交叉偶联。该活化策略需满足：（a）易于在后续阶段以高化学选择性实现引入与脱除；（b）可预测选择性倾向。Martin团队设想，通过引入肟基作为无痕导向基团，利用五元/六元镍杂环（I和II）在亲电试剂偶联前的优势构型，从而可实现位点选择性的控制（Scheme 2）。近日，Martin团队开发了一种具有普适性的阻断式链行走策略，可在醇类侧链β-/γ-位sp³ C−H键上实现胺基/脂肪碳骨架的修饰，并展现精准的位点选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者以1a与2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以NiI₂（10 mol %）作为催化剂，L1（20 mol %）作为配体，(MeO)₃SiH（2 equiv）作为还原剂，KF（2 equiv）作为碱，在MeCN溶剂中40 ^oC反应，可以92%的收率得到β-选择性烷基产物4a，rr为60:1。与之形成鲜明对比的是，当以1a与3a作为底物，NiBr₂·DME（10 mol %）作为催化剂，L6（11 mol %）作为配体，(MeO)₃SiH（2 equiv）作为还原剂，LiOMe（2 equiv）作为碱，在tBuOH溶剂中30 ^oC反应，可以86%的收率得到β-选择性胺化产物5a，rr为33:1。值得注意的是，当使用L11作为配体时，可以98%的收率得到γ-选择性的产物7a，rr为11:1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对区域发散性β C(sp³)−H烷基化和β C(sp³)−H胺化的底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，当不饱和醇底物中的无痕导向基团中含有各种(杂)环烷基与烷基时，均可顺利反应，分别获得相应的烷基化产物3a-3k（收率为62-87%）和胺化产物5a-5j（收率为48-80%）。同时，具有不同链长度的不饱和醇底物，也能够顺利进行链行走，具有独特的β-选择性（3a和5a vs 3l-3p和5k-5l），但对于较长链的底物收率略有下降，特别是在进行β C(sp³)−H胺化时（5a vs 5k-5l）。内烯烃，也是合适的底物。值得注意的是，E-或Z-内烯烃均可用于β C(sp³)−H烷基化（3m），而β C(sp³)−H胺化（5l）只能使用E-烯烃。虽然三取代或1,1-二取代的烯烃，也是合适的底物，但收率较低（3q-3r和5m-5n），产率为42-52%。在醇官能团附近具有取代基的不饱和醇，可生成具有精确位点选择性的相应β-异构体（3s-3t和5o-5q），产率为33-73%。然而，当使用非活化烷基碘化物（3s-3u）进行反应时，仅获得非对映异构体的外消旋混合物；而在β-位C(sp³)−H胺化反应中（5o-5q）则观察到高度的非对映选择性，证明了该策略的内在复杂性。其次，一系列不同取代的烷基碘，也能够顺利进行反应，获得相应的烷基化产物3v-3z和3aa-3ao（收率为49-81%）。此外，不同烷基胺与环烷基胺，也与体系兼容，获得相应的胺化产物5s-5z和5aa-5al（收率为50-82%）。值得注意的是，一系列活性的基团，如烷氧羰基、氨基甲酸酯、腈、酮、砜和缩醛等，均与体系兼容。并且，该策略还可用于一些复杂分子的后期衍生化，如植物醇（3u和5r）、吡喃半乳糖（3ak）、奥沙普秦（3al）、奥沙西泮（3am）、替扎卡托中间体（3an）、吲哚美辛（3ao）与帕罗西汀（5ai）等，产率为40-81%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对镍催化不饱和醇的γ-烷基化和γ-胺化反应的底物范围进行了扩展（Table 3）。研究结果表明，3-丁烯醇、4-己烯醇或5-庚醇分别可与多种非活化烷基碘化物及亲电胺类试剂反应，均以良好收率及区域选择性获得相应的目标产物（6a-6g、7a-7d、6h、7f-7i）。即便是含α-支链的醇类或带有内烯烃的底物，也可参与反应（7e与7i）。值得注意的是，前者呈现高度的非对映选择性，而后者则展现出明确的γ-位选择性。

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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。研究表明，无痕肟导向基团可通过两种途径实现烷基侧链的脱离：其一是暴露于H₂氛围下的Pd/C催化体系（8a-8g和8k），其二是与适宜氢化物源反应（8h-8j）。X-射线衍射分析确证了化合物8j与8i′的结构，既明确了Ni/L11催化体系下的γ-位选择性（8j），又揭示了8i′的反式立体化学构型。尽管有人可能提出β-位选择性源于烯烃异构化形成乙烯基醚中间体，该中间体继而与非活化烷基卤化物或亲电胺源反应，但在实时监测1a与2a或1a与4a的反应过程中，通过¹H NMR谱分析也未检测到痕量乙烯基醚的存在。当使用氘代底物1a-d₂时，在产物3a-d₂和5a-d₂的β-位未检测到氘原子掺入，从而进一步证实β-位选择性源于五元镍环中间体，而γ-位选择性则可能由六元镍环中间体介导（Scheme 3，bottom left）。另一方面，通过在优化的β-位烷基化条件下可使底物2ap与1a反应，间接证实了开壳层中间体的存在。在接近检测限的条件下，粗反应混合物中检测到痕量产物3aq，但同时以43%收率获得了主产物3ap（Scheme 3，bottom right）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Ruben Martin团队开发了一种利用肟作为无痕导向基团，在不饱和醇侧链上实现可切换且可预测的阻断式链行走反应新模式。位点选择性通过精准调控配体骨架结构实现，这为在远端非官能团化的sp³ C−H键位点引入sp³结构提供了全新途径。该策略的普适性与多功能性不仅拓展了链行走反应的应用边界，更开辟了获取药物化学目标化合物的非经典逆合成解析路径。