第一作者：方泽国 

通讯作者：李栋

通讯单位：湖北工业大学

论文DOI：10.1021/acs.orglett.5c02568

湖北工业大学李栋教授团队在Organic Letters上报道了一种利用高价碘(III)试剂（PIFA） 促进的咪唑与烯烃的自由基环化反应新策略。该方法在无过渡金属条件下，使用易得的三甲基硅基叠氮(TMSN₃) 作为叠氮源，通过简单调整反应条件（溶剂和温度），即可高选择性地实现发散性合成：在温和的室温二氯甲烷条件下快速（1小时）得到叠氮基取代的环稠合三环咪唑；或在以水作溶剂，80℃条件下反应12小时通过消除反应得到环外烯烃化合物。该策略具有底物适用范围广、官能团耐受性好、操作简便等特点，并成功进行了克级规模应用和叠氮基团的后续转化。

有机叠氮化物是制药、化学生物学和材料科学中的重要中间体，可通过 Curtius 重排、Staudinger 还原和“点击”反应等转化，方便地合成多种含氮分子，因此高效引入叠氮基团的方法备受关注。

环稠合三环咪唑，尤其是带五元、六元或七元稠合环的苯并咪唑骨架，在药物、天然产物和生物活性分子中广泛存在。传统构建方法多依赖过渡金属催化的 C–H 活化，条件苛刻。近年来，自由基环化因温和高效而成为有前景的替代方案，但在自由基前体类型及分歧环化选择性控制方面仍有挑战。

本研究提出了一种基于有机叠氮化物的自由基环化新策略，不仅拓展了自由基前体的适用范围，还实现了条件可控的分歧环化，能够高效构建结构多样的稠合三环咪唑，为含氮杂环分子的合成提供了简便而通用的方法。

首先，作者以1-(戊-4-烯-1-基)-1H-苯并咪唑 (1a) 为模板反应底物，TMSN₃为叠氮源进行了反应条件的筛选（Table1）。当以PIFA为氧化剂，在二氯甲烷 (DCM) 为溶剂、室温下反应1小时，成功获得叠氮基取代的六元环稠合三环产物 2a。然后经过系统优化（氧化剂种类/当量、溶剂、温度、TMSN₃当量、反应时间），最终确定了合成 2a 的最佳条件：2.0当量PIFA，3.0当量TMSN₃，DCM，室温下反应1小时，以高达86%的产率获得了相应的叠氮基取代的环稠合三环咪唑 (2a) (Table 1 ,entry 19 )。然后作者意外发现，当反应温度升高时，会伴随产生环外烯烃产物 3a。考虑到环外烯烃也是一类非常有趣的化合物，作者也筛选了其最佳条件。经过大量实验，通过将溶剂改为水(H₂O)，温度升至80°C，反应12小时，成功优化出较高选择性合成 3a 的条件（1.2当量PIFA，2.4当量TMSN₃）。

在获得最优条件后，作者系统考察了这一高价碘(III)促进、TMSN3参与的叠氮化/环化策略的适用性。结果显示：无论苯并咪唑环上带吸电子基还是供电子基，甚至在空间位阻较大的位置引入取代基，反应都能顺利进行并高产生成目标产物。更值得一提的是，该方法对双取代底物、不同链长的末端烯烃，以及咪唑、吲哚等杂环底物都表现出良好兼容性，甚至可构建五元、六元、七元等不同环型的稠合杂环结构，体现了方法的广泛适用性和结构多样化优势（图2）。

作者还尝试将该方法应用于另一类有趣的底物——环外烯烃。结果表明，这类底物虽然也能顺利发生反应，但兼容性相对较窄，产率略低，主要是因为反应生成的环化叠氮产物与环外烯烃组分混合，难以分离纯净。带有 -CF3、-Cl 或 -Br 等取代基的苯并咪唑可成功转化并分离，产率在 50–61% 之间（图3）。

为了验证方法的实用性，作者将代表性产物 2a 进行了克级规模合成，仍能保持较高收率。更重要的是，2a 上的叠氮基团可以灵活转化：既能还原成氨基，也能通过 Staudinger 反应得到磷亚胺，还能与炔烃进行“点击”反应生成三唑，展现了优异的后续改造潜力（图4）。

最后，结合实验结果与文献报道，作者提出了一个可能的反应机理：反应由 PIFA 与 TMSN₃生成叠氮自由基开始，自由基优先加到烯烃上，随后发生分子内环化形成关键中间体，并经过氧化和氢转移得到目标产物 2a。在加热条件下，2a 还能进一步消除生成另一类产物3a（图6）。