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【今日化学前沿】McGill大学李朝军教授发表Chem,报道杂芳环甲基化反应新突破

来源:化学加      2017-06-06
导读:近期,加拿大麦吉尔大学(McGill University)化学系的大咖李朝军教授在国际知名新杂志《化学》(Chem)上发表重要文章,报道了他们在杂芳环上甲基化反应方面的新突破,作者利用甲醇作为甲基化试剂和溶剂,以二氯甲烷作为共溶剂,在三氟乙酸作为添加剂,室温光照的条件下实现了五元环和六元环杂芳环干净简便的甲基化反应,文章链接Chem, 2017, 2, 688–702。

首先,简要介绍一下Chem杂志,这是Cell Press (Elsevier旗下的学术期刊出版社)于2016年推出的新的化学杂志,杂志名称Chem,就是这么的短小精悍,虽然目前还没有影响因子的统计,但作为Cell的姊妹篇,估计将来的影响因子也是只高不低的。Chem杂志发表的文章都是化学前沿领域的重要进展,也有许多化学生物学或者化学其它交叉学科的精彩文章,推荐大家跟进阅读。

Chem 杂志封面

甲基是最小的一个有机结构单元,但在生物学以及药学中却具有重要意义,如图1所示,DNA中的胸腺嘧啶比RNA中的尿嘧啶就多一个甲基,但功能完全不一样;几种天然氨基酸由于甲基的数量和位置不同因而反应性也不同;激酶抑制剂p38α甲基化以后,其活性提高了280倍。这些都是“甲基化效应”的集中体现,甲基化可能在溶解度、构象和代谢方面都会引起相应的变化,在生物学过程和新药研发中都具有重要意义。

图 1 三个甲基化效应的具体例子

既然甲基化效应如此重要,那么对于有机化合物的甲基化反应的研究就是非常必要且重要的。传统的芳环甲基化方法包括邻位金属化和碳氢键活化等方法,但需要当量的强碱、需要导向基或者需要过渡金属催化、需要加入当量的氧化剂,条件都比较苛刻,增加了反应成本,还可能会产生大量废弃物。2015年,MacMillan课题组曾经报道了光氧化还原催化(Photoredox)和有机小分子催化(Organocatalysis)协同催化的条件下,室温利用甲醇作为甲基自由基的来源,实现了六元环杂芳环的甲基化,但大多数底物产率较低,还有进一步开发的空间。

基于前人的工作和本课题组的研究,李朝军教授课题组希望发展一种高效清洁的杂芳环甲基化的方法,利用甲醇作为甲基化试剂和溶剂,在室温光照的条件下实现杂芳环的甲基化(图2)。

图 2 早期的杂芳环甲基化方法及本文的工作

首先,作者以2-甲基喹啉13为底物,以甲醇为溶剂进行了反应条件的筛选和优化,这样底物中仅有4-位一个反应位点。作者发现,以甲醇为溶剂,300 W氙气灯 xenon lamp光照条件下,空气中室温反应6小时,当加入二氯甲烷作为共溶剂,加入1.2当量的三氟乙酸时,产率达到85%(entry 10)。没有酸添加剂或者用其它酸时,产率都很低(entry 2, 4, 5),当选用二溴甲烷、二碘甲烷或者四氯化碳时,产率也都很低(entry 15, 16, 17),没有光照或者采用紫外灯光照时,反应几乎不能发生(entry 19, 20)。

图 3 反应条件的筛选

有了最佳反应条件,接下来是对底物的扩展,首先,当喹啉底物中2-位或者4-位带有取代基时,会以较好的产率得到4-位或者2-位单甲基化的产物;当底物为异喹啉时,会主要得到1-位单甲基化的产物(33和34);当底物为2-位或者2,6-位取代的吡啶时,也主要得到4-位单甲基化的产物。当底物中2,4-位或者2,6-位都未取代时,也都能以中等收率得到相应的二甲基化产物。更值得一提的是,一些特殊的底物如嘌呤、尼古丁酯等活性分子也都可以实现甲基化,产率中等到良好。30个底物都取得了中等到良好的产率,底物中酮羰基、三氟甲基、三氘甲基、酯基、卤素、氰基等都可以兼容。例外的是尼古丁分子没能在当前条件下实现甲基化(49),当异喹啉的1-位带有取代基时,甲基化反应也不能发生(50)。

图 4 底物的扩展

为了研究酸添加剂的作用,作者还通过加酸和不加酸时对照实验的光谱学数据表明酸的加入可以增加能量,可以增加从甲醇到杂芳烃的电子转移效率。

作者还进行了氘代实验,从化合物13出发,以全氘代甲醇和二氯甲烷1:1混合溶剂(A);甲醇和氘代二氯甲烷1:1(B);甲醇、全氘代甲醇和二氯甲烷0.5:0.5:1(C);全氘代甲醇和氘代二氯甲烷1:1混合溶剂(D);三氘代甲醇和二氯甲烷1:1混合溶剂(E)等组合溶剂进行了对照实验,可以看出,二氯甲烷中的氢不会转移到杂芳环中(B),而引入的甲基中三个氢中有两个氢来自甲醇中的甲基,另一个来自甲醇中的羟基(A,C,D,E)。带有羟甲基的化合物57的氘代实验中,产物58中D只占到31%,也证实了引入的甲基中三个氢中有两个氢来自甲醇中的甲基,另一个来自甲醇中的羟基这一结论。

图 5 氘代实验

根据以上实验结果,作者也提出了反应可能的机理,首先是在光照条件下产生羟甲基自由基15(有多种可能的途径),底物13质子化后得到63,和羟甲基自由基15反应得到自由基正离子72,72平衡得到73,73脱水得到端烯74,再和甲醇发生反应,电子迁移并脱去质子得到75,异构化得到甲基化产物16。

图 6 反应可能的机理

总结

李朝军课题组在之前工作的基础上,发展了一种高效的杂芳环甲基化的方法,利用甲醇作为甲基化试剂和溶剂,二氯甲烷作为共溶剂,三氟乙酸作为酸添加剂,在室温300 W氙气灯光照的条件下实现了五元环和六元环杂芳环高效干净的甲基化,反应操作简便,条件温和,底物适用性广泛,甚至可以在一些活性分子中实现定点的甲基化,作者还通过氘代实验研究了反应过程,并提出了可能的反应机理,认为反应在产生羟甲基自由基后经自由基过程进行,该反应对于活性分子及药物分子的合成改造都具有重要意义,会在药物研发中具有重要应用。


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