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【今日化学前沿】上海有机所游书力课题组发表Angew, 报道铱催化不对称合成吡咯并中环体系的化合物

来源:化学加      2017-07-31
导读:上海有机所的游书力研究员课题组在德国应化(Angew. Chem. Int. Ed)上发表高水平文章,报道了他们在铱催化的手性合成吡咯并中环体系化合物方面的最新进展

上海有机所的游书力研究员课题组在德国应化(Angew. Chem. Int. Ed)上发表高水平文章,报道了他们在铱催化的手性合成吡咯并中环体系化合物方面的最新进展。作者首次利用铱催化剂,经烯丙基化反应/逆Mannich反应/水解反应顺序,合成了一系列吡咯并七元环或者吡咯并八元环的化合物,反应条件温和,产率中等到良好,对映选择性优秀,这为吡咯并中环体系化合物(pyrrole-annulated medium-sized-ring)的不对称合成提供了一条简便的方法,文章DOI: 10.1002/anie.201705068。

吡咯并中环体系的结构存在于许多天然产物分子、药物分子及活性分子中,如图1所示,是一些代表性的化合物。例如化合物A就是法尼酯X受体的激动剂,体外具有低纳摩尔浓度的效力。因此,对于吡咯并中环体系化合物的合成是非常重要的,也是极具挑战性的。到目前为止,对于吡咯并中环体系的构建主要还是基于傅克烷基化/酰基化反应,或者内酰胺化/内酯化反应,但都条件苛刻、底物有限(限于吡咯并七元环)、官能团容忍性差。近年来,有利用金催化构建吡咯并中环体系的报道,但也是底物有限且只能得到消旋的产物,因此,对于吡咯并中环体系的构建仍然是非常重要且必要的研究方向。

图 1 具有吡咯并中环体系的天然产物及活性分子

本文作者在他们之前研究的基础上,期望从吡咯并六元环化合物1出发,在铱催化剂的作用下,首先发生去芳化烯丙基化反应得到桥环化合物I,接着I发生逆Manncih反应得到亚胺化合物II,最后水解得到吡咯并七元环化合物2,如果调节碳链的长度,则可以得到吡咯并八元环结构。(Mannich反应相关,化学加经典化学反应20161228)。

图 2 本文的设计策略

接着作者以化合物1a的串联反应为模板反应,并对生成的二级胺进行Boc保护,在2 mol%的铱催化剂[Ir(COD)Cl]2条件下,四氢呋喃中50°C反应,对配体和碱进行了筛选,最终发现,在4 mol%的L3作配体,1当量的碳酸铯作碱条件下,能以75%的产率和98%的ee值得到目标产物2a(entry 3)。

图 3 反应条件的筛选

有了最佳反应条件,作者对底物进行了扩展,如图4所示,底物1中吡咯环上可以带有烷基、卤素、萘基、呋喃基等,延长碳链则得到八元环产物(entry 14-15),15个底物也都取得了中等到良好的产率,ee值也都在91%以上。

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图 4 底物的扩展

对于反应产物,还可以进一步衍生化,合成更多的有用的合成子。如对于2a中双键进行硼氢化氧化则得到3a,产率良好,ee值也保持良好,生成的一级羟基还可以进一步转化。从2a出发还可以在吡咯环上溴代,进而发生金属催化的交叉偶联反应,得到化合物5a。这表明,吡咯并中环体系的化合物具有多样性的实用价值。

图 5 产物的衍生化

总结:在这篇简短的两页半的德国应化中,游书力研究员利用铱催化剂,经烯丙基化反应/逆Mannich反应/水解反应顺序,合成了一系列吡咯并七元环或者吡咯并八元环的化合物,反应条件温和,产率中等到良好,对映选择性优秀,虽然例子还不够多,但这为吡咯并中环体系化合物的不对称合成提供了一条简便的方法,在有机合成和药物合成中具有重要的应用价值。

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