含喹唑啉酮结构的生物碱广泛存在于天然产物中，如rutaecarpine、hortiacine、euxylophoricine A和deoxyvasiconeone（Sheme 1）显示出多种活生物性包括抗炎、抗肿瘤、抗血栓形成、抗肥胖等。Rutaecarpine是从中药吴茱萸中分离得到的，而deoxyvasicinone则源于骆驼蓬。

 （图片来源：Green Chem.）

传统上，吴茱萸次碱需要通过多步反应合成且涉及特殊试剂（Scheme 2, Paths A和B）。近年来，化学家们已经开发出多种简单的方法合成吴茱萸次碱。例如，苏伟平课题组在当量的EDCI的作用下实现了吴茱萸次碱的合成（Scheme 2, Paths C）。王进欣课题组和郑柯课题组在当量氧化剂存在下通过交叉脱氢偶联反应（CDC）实现了吴茱萸次碱的合成（Scheme 2, Paths D）。然而，过量的氧化剂会造成环境污染，并且过度氧化会影响反应的收率。因此，仍有待开发吴茱萸次碱天然产物的绿色合成方法。

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CDC反应具有高原子经济性，是构建化学键的有效方法，但该反应需要化学计量的氧化剂或贵金属作为催化剂。有机电化学是有机合成的重要组成部分，可以在温和条件下进行反应，从而取代氧化剂和还原剂的使用。因此，有机电化学为实现CDC反应提供了新的途径。此外，化学家已经利用CDC反应来构建C-C、N-N、C-N和其他键，并且广泛用于构建天然产物的各种母核骨架如萜类、噻二唑类和喹唑啉酮类化合物。例如，通过电化学合成甲酰基取代的吲哚是制备isocryptolepine的重要中间体。基于文献以及前期关于电化学CDC反应的研究，广西师范大学潘英明-唐海涛课题组通过电化学方法在无金属和氧化剂参与条件下实现了含氮杂环（包括茱萸次碱）的合成。

首先，作者以2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰胺（3a）为底物，考察了各种反应条件（包括溶剂、电极、温度和电解液）对反应结果的影响（Table 1）。作者以n-Bu₄NPF₆（20 mol%）的甲醇溶液作为电解质，其中网状玻璃态碳（RVC）作为阳极、Pt作为阴极，在10 mA恒定电流作用下，分离得到目标产物3ba（65%）。随后，作者考察了溶剂如CH₃CN、DCE和DMF，发现CH₃CN是最佳溶剂，可以85%的收率得到产物；当用DCE或DMF代替CH₃CN后，收率不会提高。在RVC同时充当阳极和阴极时，产物收率为35%；在Pt同时充当阳极和阴极时，产物收率为56%。当用n-Bu₄NBF₄为电解质时，由3a合成得到3ba（65%）；当n-Bu₄NPF₆分别用KI和TBAI替代后，3ba的收率分别为45%和65%；当用二茂铁代替n-Bu₄NPF₆后，未得到任何产物。无论在100 ℃还是室温条件下，产物收率均不理想（3ba，收率分别为67%和68%），并且在不通电情况下未检测到产物。此外，作者还筛选了其他电解质和电极材料，但并未获得更好的结果。

在优化的反应条件下，作者通过CDC反应研究了苯并咪唑的合成，首先考察了苯胺的苯环上取代基的影响（Scheme 3）。在苯环不同位置含有不同取代基的底物均可以良好的收率得到苯并咪唑产物，而引入吸电子基团（CF₃）后导致收率降低（2bb-2be）。当苯胺的苯环被二取代后，得到预期产物2bf（79%）和2bg（70%）。随后，作者通过用哌啶和吡咯烷取代四氢异喹啉部分来探索反应的底物范围。对于2-(哌啶-1-基)苯胺（2bh）和2-(吡咯烷-1-基)苯胺（2bi），均具有良好的收率，而2-吗啉代苯胺（2bj）的收率中等；当底物是2-硫代吗啉基苯胺时，只得到痕量的产物2bk。

两种喹唑啉酮的合成（Scheme 4）：作者以2-氨基苯基酮衍生物为底物，在优化的反应条件下将(2-氨基苯基)(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮、(2-氨基苯基)(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲酮和(2-氨基苯基)(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮进行CDC反应，分别得到产物3aa（85%）、3ab（82%）和3ac（80%）。随后，作者以(2-氨基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮和(2-氨基苯基)(1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲酮作为底物进行反应，分别以良好的收率得到目标产物吴茱萸次碱和deoxyvasicinone。最后，作者考察了各种2-氨基苯甲酰胺衍生物。当以2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰胺为底物时，可以82%的收率得到目标产物3ba；此外，4-氯-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰胺和2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯甲酰胺也是合适的底物，均可以优异的收率得到产物3ca和3da。4-取代苯甲酰胺的反应也具有良好的收率，5-氯-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰胺可以73%的收率得到3ea。

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为了阐明反应机理，作者开展了以下实验（Scheme 5）。当加入TEMPO时，得到目标产物2bj的收率（50%）与标准条件下的收率（52%）无显著区别。因此，作者排除了自由基机制的可能性（Scheme 5, Eqn. 1）。接下来，作者认为苯并咪唑啉是反应中间体。当缩短反应时间时，作者通过HR-MS（ESI）检测到2bj-1（Scheme 5, Eqn. 2）。

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基于前期的研究，作者提出了初步的反应机制（Scheme 6）。在阳极表面，化合物2b失去一个电子形成阳离子自由基A，阳极氧化产生亚胺离子中间体B；随后，B经分子内环化产生苯并咪唑啉中间体C；最后，C在阳极上被氧化形成目标产物2ba；在阴极表面，质子被还原成H₂以实现反应循环。

 （图片来源：Green Chem.）

小结：潘英明-唐海涛课题组利用有效且环境友好的电化学交叉脱氢偶联构建C=N键，并在温和的电氧化条件下成功合成了deoeyvasicinone和天然产物吴茱萸次碱，为电化学脱氢交叉偶联在天然产物全合成中的应用提供了理想的策略。

撰稿人：爽爽的朝阳