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Angew. Chem. 中山大学巢晖教授团队发现首例诱导非小细胞肺癌免疫原性死亡的铱(III)配合物

来源:中山大学化学学院      2020-11-24
导读:近日,中山大学化学学院巢晖教授研究团队报道了一例基于铱(III)配合物的非小细胞肺癌ICD诱导剂(Ir1)。 该研究成果发表在化学顶级期刊Angewandte Chemie International Edition ,并被评为VIP论文。

肺癌是世界癌症死亡的主要原因,每年估计有160万人死亡。据估计,2015年中国肺癌发生病数为78.2万人,占新发癌症的20.65%,是我国第一大癌症,其中非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)约占肺癌的85%。大多数晚期NSCLC患者仍采用常规化疗方案治疗,如铂类药物,但常常伴有耐药性。诱导免疫原性细胞死亡(Immunogenic Cell Death, ICD)被认为是一种很有前途的癌症免疫治疗策略。化疗药物诱导的ICD可作为一种新的治疗非小细胞肺癌方法,突破耐药屏障,刺激肿瘤特异性T细胞免疫应答,增强免疫治疗的抗肿瘤作用。

目前只有少数的化疗药物可以诱发ICD,而且多数为非金属化合物,金属ICD诱导剂研究目前集中于铂(IV)配合物,钌(II)配合物和铜(II)配合物等,主要诱导结肠癌、乳腺癌免疫原性细胞死亡。铱(III)配合物诱发肿瘤细胞产生ICD目前尚未见文献报道。


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图1. 铱(III)配合物诱发非小细胞肺癌ICD的作用机理示意图

近日,中山大学化学学院巢晖教授研究团队报道了一例基于铱(III)配合物的非小细胞肺癌ICD诱导剂Ir1)。 Ir1诱导肿瘤细胞产生ICD,释放损伤相关模式分子(DAMPs),最终激活T细胞相关的免疫应答。据悉,这是首例用于非小细胞肺癌的内质网靶向铱(III)配合物ICD诱导剂。

Ir1通过内吞途径有效靶向NSCLC细胞内质网,触发ROS的产生和内质网应激,以及线粒体膜电位(MMP)的丢失,导致严重的细胞内损伤。Ir1具有较高的细胞毒性,并在A549肺癌细胞和顺铂(CDDP)耐药株A549R细胞中诱导ICD的多个特征性标识,如钙网蛋白(CRT)的表面暴露、高迁移率蛋白(HMGB1)和ATP的胞外释放等。同时通过疫苗实验也证实,肿瘤细胞经Ir1处理后可以触发实验动物产生适应性免疫反应,激发了强烈的抗肿瘤免疫。因此,Ir1是一种具有ICD和化疗双重作用的抗肿瘤药物。

该研究成果发表在化学顶级期刊Angewandte Chemie International Edition ,并被评为VIP论文。文章的第一作者是中山大学博士研究生王丽丽,通讯作者为巢晖教授(Lili Wang, Ruilin Guan, Lina Xie, Xinxing Liao, Kai Xiong, Thomas W. Rees, Yu Chen, Liangnian Ji, and Hui Chao*,  Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202013987)。全文链接: https://doi.org/10.1002/anie.202013987

以上研究工作得到了国家自然科学基金(21525105, 21778079,21907112),教育部(No.IRT-17R111)和中央高校基础研究经费(20lgjc01)等项目的资助。


参考资料

[1] 中山大学化学学院,巢晖教授团队发现首例诱导非小细胞肺癌免疫原性死亡的铱(III)配合物,http://ce.sysu.edu.cn/zh-hans/article/7879

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