一、连花清瘟胶囊

在新冠肺炎疫情防控和患者救治中，中医药的广泛应用和取得的显著临床疗效，以连花清瘟胶囊为代表的一批中药正在加速“出海”，使中医药的价值进一步被国际社会肯定。2020年4月，连花清瘟胶囊和颗粒被CFDA批准用于普通和轻度新冠肺炎患者的治疗。

图一：连花清瘟胶囊方解

《Medicinal Chemistry Insights into Forsythia Honeysuckle (Lianhuaqingwen) Capsules：A Chinese Herbal Medicine Repurposed for COVID-19 Pandemic》以药物化学视角从方解、制备工艺、质量标准和生物活成分及其作用机制对连花清瘟胶囊进行了全面的综述 [1]。通过文献研究，连翘苷抑制JAK/STAT通路对IL-6等多种炎症因子调节进而控制炎症因子风暴以实现在新冠肺炎治疗中的抗炎作用。而连花清瘟胶囊的抗病毒机制则可能依靠槲皮素、柚皮素竞争性的结合ACE2从而阻断病毒S蛋白与ACE2结合，进一步阻断冠状病毒进入体内。同时，芦丁等8种活性成分可以抑制冠状病毒3CLpro，有效阻断RNA复制和转录的过程，从而阻断病毒的复制。

图二：连花清瘟胶囊治疗COVID-19的作用机制示意图

二、靶向病毒关键蛋白的小分子药物

《An update review of emerging small-molecule therapeutic options for COVID-19》、《The development of Coronavirus 3C-Like protease (3CLpro) inhibitors from 2010 to 2020》与《RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) inhibitors: The current landscape and repurposing for the COVID-19 pandemic》3篇综述系统地介绍了和COVID-19治疗相关的多种小分子药物治疗策略 [2]，包括RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp） [3]和3C样蛋白酶（3CLpro） [4]等重要的病毒作用靶点及其小分子抑制剂，并对其作用机制及构效关系进行深入探讨。作者团队还提出并阐释了3CLpro可逆共价PROTACs的研发思路，将小分子抑制剂的“占位驱动”与PROTACs的“事件驱动”有机结合，在低剂量下形成多轮次对3CLpro的抑制与降解，清除被侵袭细胞内3CLpro的堆积，较为彻底地阻断3CLpro的生物功能和对下游通路蛋白的加工，抑制冠状病毒在细胞内的组装与复制。

图三. 3CLpro可逆共价PROTACs抗冠状病毒药物的设计

三、瑞德西韦（Remdesivir）

图四.瑞德西韦抑制SARS-Cov2复制示意图

瑞德西韦（Remdesivir）是腺苷类似物的单磷酰胺酸盐前药，其靶向病毒RdRp，造成RNA链合成终止，从而使病毒的复制受到抑制。在COVID-19疫情爆发早期，瑞德西韦这一广谱抗病毒药物在新冠肺炎治疗中可能极具前景，《A promising antiviral candidate drug for the COVID-19 pandemic: A mini-review of remdesivir》系统地综述了瑞德西韦的相关药学研究，包括其研发进展，知识产权，抗冠状病毒机制，化学合成合辑以及其全面的药理学，ADMET等信息，并重点介绍了瑞德西韦在治疗COVID-19中的最新进展 [5]。

相关论文链接：

[1] Liang Chengyuan*; Hui Nan; Liu Yuzhi et al.; Medicinal Chemistry Insights into Forsythia Honeysuckle (Lianhuaqingwen) Capsules：A Chinese Herbal Medicine Repurposed for COVID-19 Pandemic, Phytomedicine Plus, 2021.100027.  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667031321000099

[2] Dengke Tian; Yuzhi Liu; Chengyuan Liang * et al.; An update review of emerging small-molecule therapeutic options for COVID-19, Biomedicine & Pharmacotherapy, 2021, 137: 111313.  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332221000986

[3] Tian Lei; Qiang Taotao; Liang Chengyuan* et al.; RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) inhibitors: The current landscape and repurposing for the COVID-19 pandemic, European Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 213: 113201.  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523421000507

[4] Liu Yuzhi; Liang Chengyuan*; Xin Liang et al.; The development of Coronavirus 3C-Like protease (3CLpro) inhibitors from 2010 to 2020, European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 206:112711. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523420306838

[5] Liang Chengyuan*; Tian Lei; Liu Yuzhi et al.; A promising antiviral candidate drug for the COVID-19 pandemic: A mini-review of remdesivir, European Journal of Medicinal Chemistry, 2020.112527. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523420304992

附：作者简介

梁承远，男，陕西科技大学食品与生物工程学院药学系副教授。研究方向：小分子激酶抑制剂开发、中药工艺与质量标准提升研究、多药耐药菌抗生素研发。现主持国家自然科学基金1项，省部级项目4项，厅局级项目8项，企业横向课题与成果转化30余项，已获美国、日本发明专利授权20余项，授权中国发明专利26项。在European Journal of Medicinal Chemistry, Food & Function, Journal of Functional Foods, Biomedicine & Pharmacotherapy,《中国抗生素杂志》等期刊发表科研论文超过50篇。