（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

阻转异构联芳基膦分子，尤其是轴手性1,1'-联芳基氨基膦和相应的膦氧化物，是功能材料和生物活性化合物中的重要组成部分。同时，也是不对称催化反应中常见的手性配体或催化剂（Figure 1A）。因此，对于开发一种用于合成阻转异构单齿膦分子的通用、直接和简洁的催化不对称方法，具有重要的意义。

轴手性联芳基膦化合物的经典合成方法，主要需多步合成策略，特别是使用手性BINOL作为起始底物。最近，化学家们报道了一些过渡金属催化两种芳烃或其他偶联配偶体之间的对映选择性交叉偶联反应，从而合成了一系列联芳基膦分子。同时，化学家们还开发了一些钯催化的动力学动态拆分策略，从而有效地合成了一系列轴向联芳基单膦或膦氧化物。此外，Rh-催化[2+2+2]环加成反应也是一种可替代的策略。尽管已取得一定的进展，但仍需开发一种用于合成手性阻转异构联芳基膦化合物的通用且简洁的合成策略。

在此，四川大学王天利教授课题组首次报道了一种新型有机催化对映选择性串联反应，涉及形式[4+2]环加成、氧化羟基化和中心手性向轴手性传递的芳构化过程，从而以高立体选择性获得一系列具有价值的轴手性联芳基膦化合物（Figure 1B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1a与2a作为模型底物，进行了串联反应条件的筛选（Table 1）。当以P12作为催化剂，KF作为碱，在均三甲苯溶剂中0 oC下反应60 h，能以93%的收率和99%ee获得产物3a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 1）。首先，硝基烯烃底物中的膦氧化物单元含有不同电性取代的芳基、二甲基取代的苯基或萘基时，均可顺利反应，获得相应的产物3a-3h，收率为86-96%，ee为94->99%。同时，环己基稠合的芳基硝基烯烃也是合适的底物，获得90%收率与97%ee的轴手性产物3i。其次，在苯环的邻、间或对位上含有各种取代基的α,α-二氰基烯烃底物，均可顺利反应，获得相应的产物4a-4j，收率为83-96%，ee为98->99%。同时，二取代的α,α-二氰基烯烃也与体系兼容，并以高收率以及出色的对映选择性获得相应的产物4k和4l。此外，当以4-色满酮衍生的α,α-二氰基烯烃（苯环上带有不同电性）为底物时，均可顺利反应，获得相应的产物5a-5i，收率为83-96%，ee为96->99%。值得注意的是，4-硫色满酮、非稠合环己烷基或4-哌啶酮衍生的α,α-二氰基烯烃，均与体系兼容，获得相应的产物5j-5l，收率为86-96%，ee为93->99%。五/七元稠合的α,α-二氰基烯烃以及直链的α,α-二氰基烯烃，也是合适的底物，以高收率和良好的对映选择性获得所需的产物5m-5o。

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同时，作者发现，当以1a'与2a作为模型底物时，使用P20作为催化剂，K2CO3作为碱，在甲苯溶剂中室温反应6 h后，旋干溶剂后，再于含有DABCO的三氯甲烷溶剂中室温反应12 h，能以93%的收率和>99%ee获得阻转异构联芳基产物6a（Scheme 2A）。因此，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2B）。研究表明，一系列不同取代的α,α-二氰基烯烃，均可顺利反应，获得相应的产物6a-6f，收率为88-95%，ee为93->99%。此外，9-(2-硝基乙烯基)菲和2-萘酚衍生的硝基烯烃，也是合适的底物，获得相应的产物6g和6h，收率为93-96%，ee为93->99%。

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此外，通过相应的优化条件（即standard condition A与硝基还原相结合），还可实现一锅法合成手性1,1'-联芳基氨基膦分子7a-7i，收率为85-93%，ee为96->99%（Scheme 3）。值得注意的是，上述合成的产物（如3a、3i、5j、5o、6a 和7a），具有较高的化学稳定性和构型稳定性。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 2）。首先，克级规模实验，同样能够以91%收率和>99% ee得到手性联芳基化合物3a。其次，3a中的硝基经氢化还原，可获得99%收率的轴手性二胺化合物8。3a中的氨基经Sandmeyer-type反应，可获得96%收率的化合物9。同时，3a经HSiCl3还原，可获得98%收率的化合物7a，且对映选择性保持不变。此外，7a可进一步转化为轴手性硫脲有机催化剂10（收率为92%）与轴手性多环分子11（收率为95%）。

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最后，作者对反应机理进行了研究（Figure 3）。首先，通过分步实验表明，反应过程中形成了中间体Int-1（6a’）和Int-2（6a’’）（Figure 3A）。其次，在氧化芳构化过程中的控制实验表明，碱对于促进芳构化过程至关重要（Figure 3B）。同时，通过相关的DFT计算表明，该反应可能涉及形式[4+2]环加成、氧化羟基化和中心手性向轴手性传递的芳构化过程。此外，以1a与2a作为模型底物对不同的催化剂进行反应性的研究表明，催化剂中的TBDPS基团所提供的空间位阻，对于该串联过程中出色的不对称诱导起着重要的作用（Figure 3C）。通过相关的1H NMR滴定实验表明，氢键相互作用也对不对称诱导起着作用（Figure 3D）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：四川大学王天利教授课题组报道了一种高效且新颖的合成轴手性 1,1'-联芳基膦化合物的串联策略。其中，使用手性鏻盐作为催化剂。同时，该策略无需使用任何金属催化剂，具有操作简单、底物范围广泛、收率高、对映选择性出色等特点。机理研究表明，反应涉及Thorpe-type环加成、氧化羟基化以及中心手性向轴手性的传递的芳构化串联过程。