基于以上问题，作者提出了一种可靠的SERS方法，利用中空结构的沸石咪唑骨架-8 (ZIF-8)包裹在金超微粒(GSPs@H-ZIF-8)上作为基底检测呼气中的醛类分子。当混合气体通过GSPs@H-ZIF-8时，它们的扩散速度变慢，并集中在空腔中。靶分子能够与GSPs上修饰的分子发生化学反应并被捕获到GSPs表面，从而产生了较强的拉曼信号。而干扰分子不能被捕获，故不会产生干扰信号(图1b)。因此，与非中空结构(GSPs@ZIF-8)相比，GSPs@H-ZIF-8具有更低的检出限，同时也减少了SERS光谱中非目标分子的拉曼信号干扰，使结果更加可靠。这为早期肺癌的筛查提供了新的思路。

（图片来源：Adv. Funct. Mater.）

首先，作者以单宁酸为原料，通过三步自上而下的方法合成了具有中空结构的GSPs@ H-ZIF-8基底（图2a），并通过TEM、EDX、XRD表征（图2b-j）证明其成功合成。通过氮气吸附-脱附等温线得到GSPs@H-ZIF-8的比表面积为335.255 m² g⁻¹。孔径分布表明，刻蚀不仅保留了ZIF-8的主要微孔，而且形成了部分大孔结构（图2k）。

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随后，作者采用有限元模拟研究了气体分子在GSPs@ZIF-8和GSPs@H-ZIF-8中的渗透通量和传质能力(图3a-b)。与仅具有微孔结构的GSPs@ZIF-8相比，具有大孔和微孔中空结构的GSPs@H-ZIF-8材料具有更大的扩散系数，从而提高了传质效率。此外，还模拟了气体通过两种材料后的浓度变化。对于GSPs@ZIF-8，目标气体主要停留在MOF孔附近，检测部位的浓度较低。而GSPs@H-ZIF-8中的气体集中在空腔和热点区域，更有利于检测。紧接着，作者以一种经典的肺癌生物标志物—4-乙基苯甲醛作为待测物，进行SERS测试。固定在GSP表面上的4-巯基苯胺(4-ATP)中的氨基可以通过席夫碱反应与醛的羰基形成C=N键，在1620 cm^–1处产生明显的特征峰。在10^–8–10^–4 (v/v)的浓度范围内，1620 cm^–1处的拉曼强度与醛的浓度呈明显的线性关系，GSPs@ZIF-8和GSPs@H-ZIF-8基底的检出限分别为12.4 ppb和7.7 ppb(图3c-d)。为了模拟实际检测环境，在含有1 ppm碳氢化合物、醇、酯、有机酸、芳香胺、芳香族化合物、醚、硫化氢、氨等的模拟肺癌呼气中进行了检测，两种基底的检测能力均有不同程度的下降。GSPs@H-ZIF-8的检出限降至21.2 ppb，仍能达到4-乙基苯甲醛的检测标准，而GSPs@ZIF-8的检出限降至138 ppb，无法满足实际检测需求。随后，通过向两种基底连续注入混合气体研究了基底在复杂环境中的稳定性。在GSPs@ZIF-8基底上采集的光谱出现甲苯、碳氢化合物等不同分子的拉曼信号，而GSPs@H-ZIF-8基底上没有出现干扰分子的拉曼信号 (图3e)。然后，将500 ppm的甲苯作为干扰分子注入到基底中，以研究MOF在孔道上的非特异性吸附。GSPs@ZIF-8的初始光谱中只有4-ATP的特征峰，甲苯流动10 min后，在785和1031 cm^–1处出现甲苯的振动峰。随着注射时间的增加，对应于 4-ATP的υ(C-C) 的1572 cm^–1峰红移至1564 cm^–1 (图3f)。随后用 N₂ 冲洗，甲苯的特征峰消失，从而消除了 GSPs@ZIF-8 中由激光诱导反应过程引起光谱变化的可能性。光谱的变化揭示了4-ATP与甲苯相互作用的快速可逆性，表明在这个过程中没有形成化学键。由于SERS光谱仅反映金属表面附近的环境，因此光谱变化是由纳米颗粒附近的MOF吸附气体引起的。而中空结构的信号是稳定的，因为金属附近没有MOF材料。为了进一步确定两个基底界面上SERS光谱变化的原因，作者采用密度泛函理论(DFT)研究了4-ATP与甲苯的相互作用和相应的模拟拉曼光谱(图3g)。模拟结果表明，4-ATP的υ(C-C)特征峰从1561 cm^–1红移到1552 cm^–1，证明了甲苯分子与Au-4-ATP的接近对光谱有影响。然而，由于GSPs@H-ZIF-8的金属界面上没有MOF孔径的尺寸限制，分子间距离变化不大，因此空心结构可以减少干扰，提高光谱的稳定性。

（图片来源：Adv. Funct. Mater.）

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总结：天津理工和中科院化学所王铁团队提出了一种高灵敏SERS策略，通过GSPs@H-ZIF-8基底特异性地检测肺癌患者呼气中的醛类生物标志物。与GSPs@ZIF-8相比，具有中空结构的GSPs@H-ZIF-8基底不会将干扰气体分子限制在SERS热点内，避免了检出限的降低和干扰分子占据检测位置造成的信号干扰。并将GSPs@H-ZIF-8基底嵌入呼吸阀中，制成口罩型传感器。通过PC-LDA方法对结果进行分类和测定，准确率为60%。本研究表明该传感器在肺癌疾病的早期检测方面具有很大的潜力。第一作者为中科院化学所博士李艾琳博士，合作者为乔学志博士（目前山东大学副教授）

原文链接

A.L. Li, X.Z. Qiao, K.Y. Liu, W.Q. Bai, T. Wang. Hollow Metal Organic Framework Improves the Sensitivity and Anti-Interference of the Detection of Exhaled Volatile Organic Compounds. Adv. Funct. Mater. 2022, 2202805.