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APSB:南医大程魁/刘叔文团队在动脉粥样硬化治疗创新药物研究方面取得新进展

来源:南方医科大学药学院      2022-08-01
导读:近日,南方医科大学药学院程魁教授、刘叔文教授、以及清华大学药学院尹航教授课题组,围绕抑制TLR3与AS治疗进行了研究。相关成果以题为“Small molecule SMU-CX24 targeting Toll-like receptor 3 counteracts inflammation: A novel approach to atherosclerosis therapy”的研究论文发表在药学研究著名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上(APSB,IF 14.91)。
动脉粥样硬化(AS)逐渐被认为是一种慢性炎症性疾病,炎症反应参与AS的发生、发展过程,表现为病理过程中大量免疫细胞的激活和炎症信号传导。研究表明,TLR3异常活化促进细胞损伤和炎症反应等,增加动脉血管斑块沉积,从而加重AS,提示TLR3活化是一个潜在的不良预后因素,药物抑制TLR3是潜在的AS治疗新策略。为此,南方医科大学药学院程魁教授、刘叔文教授、以及清华大学药学院尹航教授课题组,围绕抑制TLR3与AS治疗进行了研究。相关成果以题为“Small molecule SMU-CX24 targeting Toll-like receptor 3 counteracts inflammation: A novel approach to atherosclerosis therapy”的研究论文发表在药学研究著名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上(APSB,IF 14.91)。南方医科大学岑晓红博士为论文的第一作者,程魁教授、刘叔文教授、清华大学药学院尹航教授为共同通讯作者。

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首先,采用基于细胞活性的高通量筛选办法,对小分子化合物库的15,700个化合物进行了活性评价,发现了天然产物玫瑰树碱(ellipticine)衍生物具有抑制TLR3的活性。通过进一步结构优化和活性评估,获得了结构新颖、特异性、活性更优、和成药性更佳的TLR3抑制剂SMU-CX24,其IC50为18.87±2.21 nM。SMU-CX24具有良好的体内外抗炎活性,表现为体外抑制Poly I:C活化的下游通路关键蛋白和炎症因子释放;体内抑制Poly I:C活化的与动脉粥样硬化相关的黏附因子以及趋化因子表达。
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此外,SMU-CX24具有良好的体内外抗动脉粥样硬化活性,表现为体外降低巨噬细胞对oxLDL摄取和炎症反应,抑制oxLDL诱导的泡沫细胞形成;在ApoE–/–小鼠构建的动脉粥样硬化模型中,TLR3抑制剂SMU-CX24干预后,能够明显减少动脉粥样硬化斑块和脂质坏死核心形成,抑制巨噬细胞浸润和降低炎症水平,且有效降低体内血清脂质水平。本研究首次发现通过药物抑制TLR3有利于减缓动脉粥样硬化进展,为临床AS治疗提供新的治疗策略和候选分子。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.06.001

参考资料:http://portal.smu.edu.cn/yxy/info/1162/4294.htm


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