（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Ginkgolides是从银杏树的叶子和根皮中分离出来的复杂多氧二萜类化合物（Figure 1A）。1932年，Furukawa课题组首次分离出Ginkgolides A（1）、B（2）、C（3）和M（4）。直至1967年，Nakanishi课题组才阐明了它们的结构。1987年，Weinges课题组发现、分离和表征了Ginkgolide J（5）。最近，王莹和彭国平课题组分别分离了Ginkgolides K、L、P和Q。Ginkgolides，尤其是Ginkgolide B（2），是血小板聚集受体（PAFR）的强拮抗剂，而PAFR是一种在急性和慢性炎症中起作用的强效炎症因子。据报道，Ginkgolides可作为中枢神经系统疾病的有效疗法，如阿尔茨海默病和帕金森病以及多发性硬化症，它也可用于预防偏头痛。

Ginkgolides具有紧凑且高度氧化的多环分子骨架，包括六个五元环、两个相邻的季碳中心和一个不寻常的叔丁基。尽管它们的治疗效果显著，但它们令人生畏的结构对化学合成提出了重大挑战，仅有少数的合成研究，如Corey与Crimmins课题组报道Ginkgolides B（2）与A（1）的全合成。据文献查阅，目前尚未有Ginkgolide C（3）的全合成报道，这是该家族中最复杂的二萜，它具有12个连续的立体中心和11个含氧碳（oxygenated carbons）。近日，加拿大渥太华大学Louis Barriault课题组报道了一种Ginkgolide C的首次全合成以及Ginkgolides A和B的形式全合成。

通过逆合成分析发现（Figure 1B），Ginkgolide C（3）可由中间体6通过羟醛反应在C3-和C13-位之间形成C-C键并在C1-、C3-、C11-和C12-位发生氧化反应获得。中间体6将可通过烯酮7中C15-位炔烃的5-exo-dig环化以及C8-位立体选择性铜酸盐加成获得。烯酮7是合成Ginkgolides A（1）、B（2）和C（3）的关键中间体。使用苯乙炔10（C14-C15）进行Sonogoshira偶联反应，然后在螺烷8（C9-C12）上用9进行烷基化，从而实现连续季碳中心的构建。钯催化的偶联反应不仅可用于构建D-环内酯，还可用于创建有利于在螺烷8的C9-位进行非对映选择性亲核加成的空间环境。螺烷8很容易从市售的酮11和烯丙醇12制备，通过Claisen重排确保C5-位的第一个季碳中心以及C7-和C8-位之间的闭环复分解（RCM）形成B-环。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Ginkgolides A（1）和B（2）的形式合成（Scheme 1）。以烯酮11为初始底物，先转化为二甲基缩酮，再与烯丙醇12进行Claisen重排生成双烯酮中间体13。13通过Grubbs II催化RCM形成B-环，以三步78%的总收率生成闭环加合物，之后，烯烃在DBU条件下移位，可以99%的收率得到α,β-不饱和酯14。14在LiHMDS/PhNTf₂条件下生成相应的三氟甲磺酸乙烯酯（收率为96%），可进一步与苯乙炔10进行钯催化的Sonogashira偶联反应，可以99%的收率得到烯炔中间体15。15在KHMDS/18-crown-6条件下进行插烯去质子化（vinylogous deprotonation）后，再与碘代烷烃9反应，从而实现了第二个季碳中心立体选择性的构建，可以93%的收率得到α-烷基化酯16（dr > 20:1）。

16通过使用MCPBA进行化学选择性环氧化反应，可以35%的收率得到内酯17和51%的收率得到β-环氧化物18。17在Ac₂O/TBAF条件下，可以一锅法78%的收率合成醇19。同时，18在KOAc/DMSO条件下，也可以44%的收率得到醇19。19使用DMP进行一锅法氧化，然后加入原甲酸三甲酯和Amberlyst 15，可以75%的收率得到二甲基缩醛20。20使用DIBALH进行还原，可以90%的收率得到内半缩醛21，dr为5:1。21使用无水HCl以及Ac₂O处理，可以96%的总收率生成异头异构体22和23，dr为1.6:1。此时通过硅胶色谱法分离端基异构体22和23，以促进进一步的功能化、纯化和表征。

紧接着，23使用SeO₂和DMP进行一锅法双氧化，可以78%的收率得到烯酮中间体24，rr为6.4:1。24在t-BuLi、CuCN、TMSI/TBAF条件进行立体选择性共轭加成，可以81%的收率得到酮中间体25，为单一非对映异构体。25使用LiBH₂进行立体选择性还原，再在碱性条件下进行5-exo-dig环化，可以92%的收率构建26中的D-环。26通过臭氧分解，可以91%的收率得到羟基内酯27。27使用IBX和MPO进行氧化，可以41%的收率得到烯酮28。28通过已知的合成路线（J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 649.和Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3205.），可分别经10步和6步反应，从而获得最终的Ginkgolides A（1）和B（2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Ginkgolide C（3）的全合成（Scheme 2）。以22为初始底物，使用SeO₂和DMP进行一锅法双氧化，可以85%的收率得到烯酮中间体29。通过进一步的研究后发现，29在t-BuLi、CuCN、TMSI/TBAF/NaOH条件进行立体选择性共轭加成，可以一锅法80%的收率得到中间体30。30在KHMDS/Davis氧化条件下反应，可以92%的收率得到α-羟基酮，为唯一的非对映异构体。随后，将其保护为MOM缩醛，可以几乎定量的收率得到中间体31。31使用RuO₄/NaIO₄进行氧化裂解，可以18%的收率得到32和73%的收率得到33。32很容易在I₂/K₂CO₃条件下转化为33，收率为91%。33使用NaBH₄ 进行一锅法立体选择性还原，再使用NaOH（1 M）裂解苯甲酰基，然后加入稀AcOH可促进内酯化，可以83%的收率得到34。34在IBX和MPO条件下进行氧化，可以31%的收率得到35。同时，作者发现，使用DMP进行氧化，然后使用无水HCl和PhSeCl处理，可生成相应的α-苯基硒化物，再暴露于H₂O₂后，可以三步75%的收率得到35。35在PPTS、Py、AC₂O条件下反应，可以66%的收率得到36。36在Ph₃COOH/DBU条件下进行环氧化反应，可以57%的收率得到环氧化物中间体6。6的THF/HMPA（4:1）溶液中加入EtCO₂tBu/LDA后（59%的收率），再使用CSA进行催化开环内酯化，可以89%的收率得到内酯37。37在DMDO、Acetone/H₂O条件下进行立体选择性环氧化，随后Br₂/NaOAc条件下进行氧化，可以两步57%的总收率得到中间体38。38在MeOH/K₂CO₃条件下进行脱保护，可以95%的收率得到(±)-Ginkgolide C（3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）