近年来，化学家们对光氧化还原/镍双重催化体系进行了大量的探索。其中，有两种主要的策略来生成关键的烷基-Ni(III)-N配合物，以促进C(sp³)-N键的形成。第一种方法涉及将Ni(I)-烷基配合物氧化加成到胺亲电试剂中以形成关键的烷基-Ni(III)-N配合物。该过程利用氢原子转移（HAT）从简单烷烃生成烷基自由基（Scheme 1a）。第二种方法是通过单电子转移（SET）从烷基三氟硼酸盐生成烷基自由基。这些自由基随后与Ni(II)-胺基（amido）配合物进行自由基偶联，从而形成关键的烷基-Ni(III)-N中间体。到目前为止，尽管在双重光氧化还原/Ni-催化的C(sp³)-酰胺化领域取得了显著进展，但对于通过Ni(II)-类氮宾参与自由基加成的策略仍有待进一步的探索。前期，化学家们利用空间位阻大的配体通过镍-氮宾中间体实现了C-N键的构建。Sukbok Chang课题组设想，是否可以利用1,4,2-二噁唑-5-酮作为Ni(II)-类氮宾的前体来捕获光氧化还原生成的烷基自由基，从而实现简单配体存在下的分子间酰胺化反应（Scheme 1b）。近日，韩国科学技术院Sukbok Chang课题组利用二噁唑酮作为Ni(II)-类氮宾前体，通过质子耦合电子转移（PCET）与镍双重催化，首次实现了脂肪族酰胺的合成（Scheme 1c）。该策略能够实现环状或非环状醇的C(sp³)-酰胺化，提供了一种合成有价值的脂肪族酰胺的新途径。综合实验和计算研究表明，作者假设的(κ²-N,O)Ni(II)-类氮宾配合物能够有效的捕获碳中心自由基，这些自由基又经历了内球层（inner-sphere）类氮宾转移，形成了区域专一性的C-N键。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-1-醇1a与二噁唑酮衍生物2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以PC1（5 mol %）作为光催化剂，NiCl₂·glyme（10 mol %）作为金属催化剂，L1（10 mol %）作为配体，2,4,6-三甲基吡啶（1.2 equiv）作为碱，蓝色LEDs（456 nm）作为光源，在DCE溶剂中室温反应3 h，可以89%的分离收率得到酰胺产物3a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对直链二级与三级醇底物的范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，含有β-苯基取代的三级醇，均可与2a顺利反应，获得相应的产物3a-3g，收率为44-89%。值得注意的是，该策略代表了三级直链醇进行酰胺化的首次催化C-C键断裂的例子。其次，含有烷基取代或二苄基氨基取代的三级醇底物，也是合适的底物，获得相应的产物3h-3j，收率为41-71%。此外，一系列二级醇底物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3k-3n，收率为27-77%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对三级环烷基醇底物的范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，具有不同环尺寸的三级环烷基醇底物，均可与2a顺利进行反应，获得相应的产物5a-5k，收率为24-96%。其中，反应效率不受环尺寸的影响，如5a-5e。然而，取代环己醇衍生物的反应相当缓慢（5f和5g）。同时，环内含有氧或氮等杂原子的底物，也与体系兼容，如5h-5k。值得注意的是，对于在环中具有杂原子的非对称底物（4j和4k），观察到键断裂仅发生在氧或氮原子的α-位置（5j和5k）。这种区域选择性归因于C−C键的β-断裂产生的假定自由基中间体的相对稳定性的差异。其次，含有芳基取代的环状烷基醇，也是合适的底物，获得相应的产物5l-5p，收率为40-81%。

随后，作者对酰胺源进行了研究（Scheme 4）。首先，含有芳基、甲基或环己基取代的二噁唑酮衍生物，均可与4b顺利进行反应，获得相应的产物5q-5s，收率为42-84%。其次，该策略还可用于一些药物分子的后期衍生化，如奥沙普秦、石胆酸与Isonipecotic acid，获得相应的产物5t-5v，收率为34-41%。此外，羰基或磺酰基叠氮化物，也是有效的底物，获得相应的产物5w-5y，收率为54-74%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Figure 1）。首先，根据使用不同镍源的控制实验以及相关文献的查阅，在镍催化循环中可能涉及两种途径，即Ni(0)-Ni(I)-Ni(III)-Ni(I)（Path 1）与Ni(0)-Ni(II)-Ni(III)-Ni(I)（Path 2）（Figure a-1）。其次，作者提出了一种可能的光氧化还原PCET循环过程（Figure 1b-1）。在可见光照射下，底物中的芳基部分被PC的激发态氧化，形成瞬态芳烃自由基阳离子（1a^•+）。随后，通过分子内PCET过程，可生成烷氧基自由基中间体（1a^•），该中间体通过β-断裂转化为活性碳中心自由基1a′。Stern-Volmer分析表明，PC的激发态被CH₂Cl₂中的醇4a有效淬灭，与三甲基吡啶的存在无关。同时，通过相关的实验研究，进一步证明了上述过程的合理性（Figure 1b-2）。

基于上述的研究以及相关计算研究，作者提出了两种合理的催化循环过程（Figure 1c）。首先，在path 1中，1a′与(L1)Ni(0) A经自由基加成生成烷基Ni(I)中间体B，这在热力学上是有利的。然而，在path 2中，2a与(L1)Ni(0) A结合并释放CO₂，生成(κ²-N,O)-键合的Ni(II)配合物G′。有趣的是，当比较Ni(I)中间体B和(κ²-N,O)Ni(II)-氮宾配合物G′之间的相对能量时，后者的显著热力学稳定性可能支持通过path 2形成初始的类氮宾。此外，由于A对二噁唑酮的脱羧过程在动力学上是可行的，(κ²-N,O)Ni(II)-氮宾配合物G是参与二噁唑啉酮活化步骤的催化活性物种。随后，按照path 2，计算出在Ni-类氮宾化合物G′中添加1a′以具有合理的活化能垒（G′-TS），从而得到烷基-Ni(III)-类氮宾化合物H。值得注意的是，尽管设想类氮宾中间体D（path 1）和H（path 2）之间的相互转化，但据计算，中间体H在热力学上比中间体D更可行，这可能是由于额外的羰基配位导致。虽然外球层自由基加成在能量上要求更高，但通过H-TS形成的内球层C-N键是合理的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）