近年来，人工酶和光酶催化等策略的发展，不断突破生物合成的边界。另一方面，电化学合成作为化学合成领域快速发展的创新工具，具有廉价、电势可控和可持续等多重优势。当前电化学合成与酶催化的结合主要集中在以下两类（图1）：通过电化学来实现酶的辅因子再生，继而实现酶的天然反应；电化学生成的中间体或底物参与后续酶催化天然转化中（电化学/酶级联）。然而，如何利用电化学驱动酶催化，去解锁非天然的新催化模式，仍待突破。

图1.电催化与酶催化结合现状

我校黄小强研究员，自2021年开展独立研究以来，通过酶学机制设计和蛋白定向进化改造策略，成功开发了几类新酶催化功能。在光酶催化领域，黄小强团队首创焦磷酸硫胺素（ThDP）依赖的自由基酰基转移酶（Nature 2024, 625, 74：南京大学黄小强/梁勇及合作者Nature：创制新光酶元件，引领光生物制造新方向；Nature 2025, 637, 1118：Nature！南京大学黄小强团队推动光酶领域到复杂多组分转化），突破了不对称生物合成的边界。在此基础上，团队在不对称电酶催化领域取得新突破：融合二茂铁甲醇介导的阳极氧化和ThDP依赖酶催化，解锁了电酶催化的动态动力学氧化新体系（图2）。团队开发的电酶协同催化策略，创新性地将2次单电子氧化机制引入酶中，结合定向进化技术优化蛋白的活性中心，最终成功赋予了ThDP依赖酶催化动态动力学氧化的新活性。该体系以清洁电能替代传统化学氧化剂，可在较低酶负载量下（0.05 mol%），实现布洛芬、萘普生等十种(S)-芳基丙酸类抗炎药物的高效合成，对映选择性高达99% ee，并兼容全细胞催化与规模化制备。

图2：新型电酶不对称催化体系的开发

研究团队选择以外消旋2-([1,1'-联苯]-4-基)丙醛为模板底物，含有ThDP和Mg2+的MOPS（pH = 6.5）为缓冲液，二茂铁甲醇（FcMeOH）为电介质，廉价易得的石墨电极为阴阳极，探索电酶的立体选择性氧化过程。在经过酶库筛选、电极筛选、电介质筛选等条件筛选之后确定了最佳反应条件（图3）。

图3：条件筛选与规模化制备

该电酶催化体系展现出卓越的底物普适性与官能团兼容性（图4）。针对结构多样的外消旋α-支链醛类化合物，可实现精准的手性控制，高效转化为α-手性羧酸产物（最高99% ee）。文章展示了25个例子，实验成功制备了十种具有生物活性的(S)-丙酸类药物（2p-2y），包括氟比洛芬、布洛芬、萘普生等，产率良好至优异，对映选择性最高达99% ee。同时，该电酶催化方案可以以相同的效率和对映选择性放大到1 mmol级别。

图4：代表性底物谱

研究团队运用湿实验、电子顺磁共振（EPR，中科大/强磁场中心于璐教授团队完成）及计算模拟等手段，阐明了电化学驱动下ThDP酶活性中心的催化机制及其立体选择性的来源。详细内容请参考原文。

该工作通讯单位为南京大学配位化学全国重点实验室、化学和生物医药创新研究院、化学化工学院、前沿交叉科学研究中心。南京大学化学化工学院2022级博士研究生赵贝贝和许园园为论文的共同第一作者；黄小强特聘研究员为通讯作者。该工作得到了南京大学启动经费、国家重点研发计划项目（2022YFA0913000）、国家自然科学基金（22225703, 22277053, 224B2705, 223B2703, 22437005）、中央高校基本科研业务费专项基金项目（0205/14380346）等项目的支持。