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南京大学李桂根课题组Angew: 配体控制实现醛的γ-C-H芳基化

来源:化学加(ID:tryingchem)      2019-12-19
导读:近日,南京大学李桂根教授课题组和印第安纳大学-普渡大学印第安纳波利斯分校Ge Haibo教授课题组合作在Angew发表论文,报道了在Pd(II)催化下,通过瞬态配体和外部配体的参与,实现脂肪醛和杂芳基醛的γ-C(sp3)-H官能团化,合成多种γ-芳基醛衍生物。氘代实验研究表明,γ-C(sp3)-H键的裂解是限速步骤。此外,该方法在设计和合成MFC材料中具有潜在的应用价值。文章链接DOI:10.1002/anie.201913126

南京大学李桂根课题组Angew:配体控制实现醛的γ-C-H芳基化


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

脂肪醛常作为有机合成中关键的中间体,广泛存在于具有生物活性的天然产物、药物和有机功能材料中,开发高效、简便的方法构建脂肪醛衍生物引起了学术界和工业界的关注。实际上,脂肪醛的Ipso和α-官能团化已被报道。近年来,通过自由基、氧化共轭加成和导向基团促进的C(sp3)-H活化方式,也促使脂肪醛实现了β-官能团化。通过动力学和热力学研究证明,在大多数过渡金属催化C(sp3)-H官能团化中,五元环钯中间体更易形成(Scheme 1A, a1-a3)。因此,在钯催化下,经五元环钯中间体,实现C(sp3)-H活化已被许多课题组报道。但通过六元环钯中间体直接C(sp3)-H官能团化的报道很少。因此,一些课题组继续尝试将外部配体与导向基团或瞬态导向基团引入,促进六元或多环的环钯中间体的形成。而将外部配体的引入,可以与钯催化剂配位形成较稳定的中间体,同时可以降低C-H键裂解步骤的过渡态能量,从而促进和加速该过程。余金权课题组已经基于此策略实现脂肪醇和胺的γ-C(sp3)-H芳基化(Scheme 1A, a4)。最近,Maiti课题组使用N-Ac-Gly-OH作为外部配体来促进钯催化脂肪酸的γ-C(sp3)-H芳基化反应(Scheme 1A, a5)。基于上述的相关总结,作者设想,是否可以通过瞬态导向基团与外部配体结合从而实现脂肪族醛的γ-C(sp3)-H官能团化(Scheme 1C)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

首先,作者以2-乙基-2-丙基己醛1a与碘苯2作为模型底物进行了条件筛选。经过大量的筛选(entries 1-24),作者发现,当存在10 mol%的Pd(OAc)2、20 mol%的L-苯丙氨酸(TDG6)、50 mol%的2-羟基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(L5)、1.5当量的AgTFA的条件下,可获芳基化产物2-苯乙基-2-丙基己醛(3a),产率67%。在没有TDG6或银盐时,未发现目标产物(entries 25-26)。此外,外部配体的引入对于该催化体系至关重要(entries 20-24)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对底物进行了扩展。首先,作者对底物脂肪醛1进行了反应研究(Table 1)。α-乙基-α,α-二烷基取代的乙醛衍生物以良好的收率获得相应的γ-芳基化产物(3a-f3h)。当使用2,2-二乙基己醛作为底物时,获得4:1的单芳基化和二芳基化产物(3g),但通过条件优化,也可获得高选择性单芳基化产物。此外,苯基、氟、烷氧基、苯氧基等烷基醛均获得γ-芳基化产物(3i-n),而未观察到β-或δ-芳基化产物。但以2-乙基-2-甲基己醛为底物,得到了β-,γ-和二芳基化的混合物(3o)。这些结果表明由于空间位阻减小,更易形成了5,5-双环钯中间体。此外,环状烷基(3p3q)脂肪醛、杂芳基醛(3r-3t)同样获得较好的结果,克级实验同样获得75%收率的3s,而使用芳基醛作为底物时,可获得γ-和二芳基化产物(3u)。该反应作为第一个通过γ-C(sp3)-H芳构化合成杂芳基醛的例子,但底物筛选发现,只有季醛才能进行此反应。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

随后,作者开始对芳基碘化物2进行了反应研究(Table 2)。苯环上的定位效应不影响反应结果(4a-4r),卤原子取代基体现较好的兼容性(4c-4e4j-4l4q4s),电子效应同样不受影响,如给电子(4a4h4r)或吸电子基团(4f-g4i4m-4p)均获得相应的产物。此外,可以通过芳基碘化物(包括薄荷醇,冰片和葑醇)底物的修饰合成一系列天然产物(4t-4v)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

为了进一步了解反应机理,作者进行了一些氘代实验(Scheme 2)。使用乙酸-D4作为溶剂,未发现底物进行H/D交换(Scheme 2A)。此外,使用氘标记的底物1b-D5,在没有碘苯的标准条件下,没有进行D/H交换(Scheme 2B)。这些结果表明,C-H键的裂解在催化过程中是不可逆的。此外,动力学同位素效应(KIE)结果为kH/kD=2.9,表明脂族醛的C(sp3)-H键断裂是限速步骤(Scheme 2C)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

根据上述的实验和相关文献的查阅,作者提出了一种可能的反应机理。首先,脂族醛1bTDG6在酸的促进下形成亚胺中间体A,该中间体与钯配位产生中间体B,随后在外部配体L5促进下加速了γ-C-H键的活化,产生[6,5]-双环钯中间体C,芳基碘化物对钯中间体C的氧化加成形成钯(IV)中间体D,最后经还原消除,获得γ-芳基化产物3b和瞬态配体TDG6,从而完成催化循环。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

最后,作者开始对其潜在的应用价值进行了研究。发光变色分子材料吸引了作者的注意,由于其在光学显示器、可重写光学介质、化学传感器、安全系统等方面具有广泛应用。有机材料的机械致变色主要取决于物理分子堆积模式的变化,三苯胺(TPA)的衍生物是设计机械变色材料的理想选择。因此,作者设计了两个新颖的带有TPA的6a6b分子(Table 3),并对其后期应用进行了相关的研究。

南京大学李桂根课题组Angew:配体控制实现醛的γ-C-H芳基化


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

总结:南京大学李桂根教授课题组和印第安纳大学-普渡大学印第安纳波利斯分校Ge Haibo教授课题组合作报道,通过钯催化下(L-苯丙氨酸作为瞬态导向基团和L5作为外部配体),实现芳基碘化物与脂肪醛或杂芳基醛的γ-C(sp3)-H芳基化反应。氘代实验表明,醛的γ-C(sp3)-H键裂解是催化过程中的限速步骤。此外,一些带有TPA的新型变色材料也通过此方案合成,进一步证明了该方案的潜在应用价值。


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