硫，具有独特的数量态维度变化。硫原子个数的精准控制（二硫、三硫、四硫）会给生命系统带来不同的还原电势氛围，会为生命信号传导带来可控缓释的硫化氢，会令靶向药物释放实现定向可逆断裂，会使有机光电材料产生优越的折射率，还会让锂硫电池产生独特的储能特质。因此，S-S单元在生命科学、药物化学、能源化学、材料科学等领域都扮演着重要的角色（图1）。

图1. 多硫化合物的重要作用。图片来源：Nat. Commun.

华东师范大学姜雪峰课题组一直致力于硫化学科学问题的解决，发展了系列的新型多硫试剂：2015年报道了以两种廉价易得的无臭“含硫无机盐”亚磺酸钠盐（RSO₂Na）和硫代硫酸钠盐（RS₂O₃Na）为原料，通过价态归中策略方便的获得了非对称过硫（Chem. Commun., 2015, 51, 4208）；2016年，又设计了直接一步引入两个硫的亲核过硫试剂（RSSAc），突破了“弱键保持，强键断裂”的矛盾，生命兼容条件后修饰安装过硫结构（Angew. Chem. Int. Ed., 2016‚ 55‚ 14121）；2018年，再次反转电性，由亲核过硫试剂获得亲电过硫试剂（RSSOMe），不用金属催化的方式就可与各种亲核试剂实现过硫化安装（Nat. Commun., 2018, 9, 2191）；2020年，为了满足S-S键在现代药物设计中“位阻影响降解，手性关乎识别”的需求，实现了不对称过硫化反应（Chem. Sci., 2020, 11, 3903），为抗体药物偶联物（ADCs）、小分子药物偶联物（SMDCs）、多肽药物偶联物（PDCs）的连接提供独特性能的链接方式。

尽管如此，如何在二硫单元两侧自由而便捷地安装所期望的模块，以获得多样性功能的多硫化合物依然是一个难题。近日，该课题组再次以“面具效应（mask effect）”为策略，通过对刚性联苯中环嵌入二硫单元获得稳定双边二硫试剂，基于中环张力的开闭环能量差，实现二硫两侧模块化和可控化安装（图2a）。通过分子力学方法（MM2）的计算进一步预测：刚性联苯中环二硫结构分子，两个S-O键在开闭环结构下能量差可达9.53 kcal mol^-1（八元环）和5.22 kcal mol^-1（十元环），可有效地选择性区分两个硫氧键，实现了模块化和可控化安装（图2b）。

图2. 环状二硫试剂的设计与构建。图片来源：Nat. Commun.

作者以这种设计理念合成了一系列无臭稳定、不怕水氧的环状二硫试剂（图3a）。以芳胺为亲核试剂，他们对几种不同的环状二硫试剂进行了考察（图3b）。实验结果与计算结果相吻合：直链二硫试剂（1a和1b），由于二硫两侧硫杂键的能量差小，选择性就差；1c由于六元环的稳定性，导致活性低，不发生反应；八元环1d和1e在胺的选择性偶联上并不能获得良好的效果；十元环试剂1f是最合适的二硫中环体系，可以99%的收率获得单一选择性偶联产物。

图3. 环状二硫试剂筛选。图片来源：Nat. Commun.

以十元环1f为最优试剂，以金属铜为催化剂，无碱参与的条件下就能以84%的收率完成对苯硼酸的偶联；以八元环试剂1d为最优试剂，可以76%的收率完成对硫醇的连接，并进一步得到系列的非对称四硫化合物。作者在硫硫键两侧用氮亲核试剂、硫亲核试剂以及碳亲核试剂与环状二硫试剂有序地连接，高兼容性地得到了六种不同类型的多硫化合物：NSSN、NSSS、CSSN、CSSS、CSSC、SSSS（图4）。此外，这一双边二硫试剂还可应用于环肽的构建。以直链三肽为底物，可以实现二硫链接的15元环肽；以直链四肽为底物，可以实现二硫链接的18元环肽。值得一提的是，该策略实现的底物范围很广：第一模块有磺胺类药物、氨基酸、多肽、雌酚酮、青霉胺，第二模块有氨基酸、多肽、西那卡塞药物、磺胺类药物、维生素E、甚至巯基糖苷（图4）。

图4. 药物及生命分子的二硫链接。图片来源：Nat. Commun.

随后，作者对设计的新型中环二硫试剂与现有二硫结构进行了对比。在非对称四硫的合成中，二氯二硫的效率（<8%）与选择性（2.5:1）都非常低，而八元环二硫试剂1d能良好的收率（70%）和优秀的选择性（15:1）得到非对称四硫化合物；在二氮杂二硫化合物的合成中，以Harpp教授发展的试剂1b为二硫源仅能得到30%的单取代产物，而新型环状二硫试剂1f的收率（99%）与选择性（无自偶联）都十分优秀。

图5. 优势二硫结构对比。图片来源：Nat. Commun.

该工作近期发表于《自然•通讯》（Nature Communications）上。

Nat. Commun., 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-18029-z