罗三中团队在苯炔不对称芳基化反应方面取得研究进展

近期，清华大学化学系基础分子科学中心罗三中课题组在高活性中间体苯炔的不对称催化研究方面取得突破，在2020年6月在国际权威期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上，以“基于电氧化苯炔中间体的环状β-酮羰基化合物的不对称催化芳基化反应”（Catalytic Asymmetric Electrochemical α‐Arylation of Cyclic β‐Ketocarbonyls with Anodic Benzyne Intermediates）为题发表了相关研究，被选为VIP论文。

上世纪四五十年代，Wittig和Roberts等人的研究首次发现和证实了苯炔中间体。此后，苯炔反应在合成化学和生命科学中受到广泛关注，成为实验和理论化学研究的重要活性中间体。由于巨大的角张力，苯炔三键的p轨道重叠较差，导致LUMO轨道能量降低。因此苯炔表现出极高的亲电性，能够快速与亲核物种反应。作为高活性的中性中间体，苯炔的反应一般可自发进行，难以进行催化调控，实现对苯炔的立体选择性捕获极为困难，以苯炔作为活性中间体的不对称催化转化仍是挑战性难题。

苯炔发现历史（左）和HOMO-LUMO轨道示意图（右）

近几年来，电化学合成作为一种绿色高效的合成方法得到了飞速的发展，这其中极具挑战性的不对称电催化合成领域备受关注，成为合成领域的热门研究方向。最近，清华大学罗三中教授团队研究发现，在电化学氧化条件下，氨基苯并三唑可持续稳定的生成高活性苯炔中间体，并且该过程与不对称氨基催化过程具有较好的兼容性。结合团队自己开发的伯叔二胺型手性有机小分子催化剂，可以极高的对映选择性实现β-酮羰基化合物的不对称烯胺芳基化反应。该催化过程也可适用于原位生成环己炔中间体，从而可实现羰基化合物的不对称环己烯化反应。控制实验和理论计算表明，四水合乙酸钴作为添加剂可稳定苯炔并促进苯炔与烯胺的结合。针对对映选择性过程的理论计算探索表明，形成S构型产物的过渡态（TS）中烯胺中间体苄基部分需要有更大的扭曲来减少苯炔靠近时的位阻效应，从而使得形成R构型产物更有利。此外，反应可能经历协同C-C键形成和质子化叔胺N-H转移的过程，同样使形成R构型产物更为有利。该反应对于五元、六元环状β-酮酯，五元环状β-酮酰胺都能得到比较好的结果，并且对苯基取代的1-氨基苯并三唑和环己三唑也有很好的兼容性，以高对映选择性得到芳基化和烯基化的产物。

罗三中教授团队的该项工作为首例基于苯炔的高效不对称催化报道，为构建手性α-芳基季碳化合物提供了一种简便的方法。罗三中教授的博士生李龙吉和博士后李遥博士为该论文的共同第一作者。该论文第一单位为清华大学化学系基础分子科学中心，中国科学院化学研究所为论文合作单位。该工作得到了国家自然科学基金委，清华大学自主科研计划理科专项和中组部万人计划的支持。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202006016

罗三中团队在机器学习精准预测化合物pKa研究方向取得突破进展

酸解离常数（pKa）是最重要的有机化学基础数据之一，是衡量化合物解离氢质子能力的热力学标度，其在合成化学、生物化学、药物化学、精细化工等诸多领域均有重要应用。虽然目前已有近两万个化合物的35000个pKa实验数据被报道（iBond数据库统计），但受限于化合物稳定性、溶解性等多方面限制，众多重要化合物的pKa数据仍然缺失，并且目前大部分pKa测定是在水相进行的，对于合成化学及精细化工极其重要的有机溶剂中pKa数据极其匮乏。因此，开发化合物水相以及有机相pKa数据的精确预测方法是当前工业和学术界都广泛关注的热点问题。最近，清华大学化学系基础分子科学中心的罗三中研究团队依托ibond数据库丰富全面的pKa数据，采用机器学习策略开发了pKa全局预测模型，为快速获得可靠的pKa数据提供了解决方案。

 iBond数据库是由清华大学程津培院士领衔创建的全球最权威的键能数据库，其收集了文献报道的两万余种化合物的约三万五千个准确pKa数据。研究团队对iBond数据库中已有数据进行了系统整理标记，形成了种类丰富、溶剂分布广泛、数据分布合理的数据集。在自此基础上，团队引入了结合化合物结构特征和物理化学性质的SPOC描述符对化合物进行精确描述，并采用当前流行的XGBoost和神经网络算法构建了高精度预测模型。该预测模型可以实现不同溶剂中化合物pKa的同时预测，并能够对包括O-H、N-H、C-H在内的各种不同酸性氢进行准确的pKa预测，精度可达到0.87pK单位。团队分别选择了若干药物分子和小分子催化剂对水相及有机相的预测能力进行了测试，研究表明对药物分子的水相pKa预测的平均误差可低至0.44，对有机小分子有机相pKa预测的平均误差则在1 pK单位左右。

该成果以“Holistic Prediction of pKa in Diverse Solvents Based on Machine Learning Approach”为题发表在国际著名期刊德国应用化学上（Angew. Chem. Int. Ed.），论文第一作者为杨骐博士，通讯作者为清华大学罗三中教授和张龙副研究员。同时论文成果以网站形式开放给学术界使用（http://pka.luoszgroup.com）。