1. 研究阶段（临床前、Ⅰ期临床，淘汰率>85％）：保证药物质量的可控性。

⑴ 明确结构和性质；

⑵ 剂型和处方均可能变化，规格未明确。剂型和处方设计在保证安全性的前提下需保证制剂质量一致、杂质可控。

⑶工艺研究：重点在于制备充足的API和制剂以供药理毒理和Ⅰ期临床研究，同时也要满足CMC的研究需要。基本在实验室进行，一般没必要优化工艺，但要有效控制工艺中产生的杂质。

⑷ 质量控制：质量研究着重采用通用方法。API：根据起始原料、中间体及杂质信息确定检测项目、方法和质量标准。制备临床用样品的API杂质含量水平应完全符合法规和指导原则要求。该阶段的研究需根据临床试验或安全性数据提出可接受的极限并有相关数据支持（如每日摄取溶剂的最大允许水平）。临床研究用API的杂质水平应不低于非临床研究用API的杂质水平。

⑸ 稳定性研究：仅需保证I期临床研究用样品的质量稳定。仅需提供初步方案和数据。

临床前CMC开发

⑴处方：详细研究和筛选，基本确定。

⑵工艺：在符合GMP要求的车间制备临床研究用样品。API：工艺路线基本确定，需进行放大实验以供临床研究用；详细研究并优化工艺条件以符合工业化生产需要。例：确定起始原料和所用试剂或有机溶剂的来源、规格，对起始原料制订内控标准；根据可能产生的副产物优化反应条件，确定中间体质控标准；相对固定工艺条件，确定重要的工艺参数（尤其是完成Ⅲ期临床后）。制剂：详细研究工艺，确定工艺参数。无菌产品需确定无菌工艺。API和制剂的制备工艺需在生产厂进行工业化放大研究。

⑶质量控制：杂质定性、定量、确定限度；对有关物质检查、含量测定等进行详细的方法学研究；根据药物特性、处方和工艺制定质控标准。

⑷稳定性：完成Ⅲ期临床研究时应制定合理的研究方案，选定包装，全面研究，以确定贮藏条件和有效期。

新药临床后的CMC研究

自2018年5月以后，所有到美国申报的IND需要遵循eCTD（电子通用技术文档）要求，eCTD对CMC信息的要求主要涉及资料格式和结构。

知己

CMC信息究竟多少能够用 

在够与不够这个问题上，杜新博士认为很难有明确的共识。如果将IND的CMC资料递交给两个FDA审评员，他们的意见也可能不统一。

但是当把诸多因素考虑进去，比如IND在Ⅰ期还是Ⅱ期，是否含有未知或不纯的成分；是否含有已知或极可能有毒性的化学结构，毒性高低与否；产品在测试项目过程中是否能保持化学稳定性；是否分布有杂质或有潜在的危害健康因素；是否有杂质分布无法被有效检测出导致无法评估其潜在的健康危险，以及不适当的标签。对这些做充分分析理解后，或许就明白CMC信息究竟多少是够的。

另外，杜博士提到FDA有关Cross-reference（交叉引用），FDA将一个indication（适用症）为一个IND，不同的indication在临床报的时候IND可以不一样，但药是一样的，其中包含的CMC信息文件是一样的。 因此， 在进行下一个IND时无需提供CMC信息文件，只需要Cross-reference。

杜博士反复强调，IND不同的阶段安全问题自始至终都是至关重要的。临床Ⅰ期主要考虑安全问题，Ⅱ期、Ⅲ期CMC除了对安全性的关注，建立临床试验产品与上市产品的关联也显得尤为重要。

知止

导致CMC暂停潜在的问题

杜博士认为通常导致CMC暂停的原因主要从以下几方面分析考虑：

证明药品安全性的信息不足，存在较高毒性隐患。

临床试验批次杂质不合格或杂质信息表征不充分。

主细胞或工作细胞库或病毒库的研究不充分。

药品在试验过程中不稳定。

毒理学研究未定义。

非临床试验数据不能支持最大人体剂量的界定。

临床方案设计不符合规定的目标。

临床研究设计缺乏必要的安全监测，以及/或“试验中止规则”未被定义或不充分。

非临床批次与临床批次之间缺乏关联性。

知其源

CMC申报中存在的常见问题

原料药中常见问题：

杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等。

对原料药的了解不够充分。

遗传毒性研究不充分。

缺乏药物与安全相关的临床与临床前关联评价。

方法及放行标准不适用。

制剂中常见问题：

方法及放行标准不适用。

处方组成中辅料的了解程度不够。

没有足够的稳定性数据支持临床周期。

设备适用性问题。

包材相容性问题。

辅料

IND中对辅料缺乏说明。

与药物的相容性问题。

标准问题（USP/NF;FDA非活性成分数据库），用CP标准可能会存在问题。

供应商信息（Ⅲ期以后，供应商改变后标准有没有变）。

创新辅料的问题。

动物型辅料来源问题（如疯牛病风险）。

安慰剂

重视程度不够。

CTD中问题，信息可以较制剂产品相对少，但关键信息不能缺。

生物药产品

生物药产品相对小分子药来说结构和分子量比小分子大得多。

怎样确定其结构、纯度、效力和安全性的问题。

生产需求条件更严苛—GMP认证。

缺乏病毒清除。

高风险产品缺乏或不适当的免疫原性测定。

缺乏最终药品无菌证据。

缺乏必要的安全评估。

明异同

大分子/小分子新药申报的CMC异同点

共同点

都需要符合IND要求，遵循eCTD格式，让审评员能轻松审阅理解。

不同点

慎其行

临床试验注册中的CMC的关键点

Ⅰ期临床试验是否必须要要cGMP

Ⅰ期临床产品是不需要按照 21 CFR 211上市产品要求，实际上21 CFR 211是主要针对的是商业产品而不是Ⅰ期药品，不过还是要按照“缩减版”的cGMP要求。具体有三点：要有明确的操作规程；能够充分控制的设备和生产环境；要准确、同步记录生产中（包括测试）的数据。

申报IND需要多少个批次批量及稳定性数据

至少两个批次，如毒性试验的批次和临床试验的批次；批量只要是代表工艺实际就可以；稳定性数据最冒险的是提交两个点，也就是0和1个月的数据。随着资料的整理，最后递交的时候补上3个月的稳定性数据即可。

建立药物的杂质库

在临床试验注册中，还应该建立药物的杂质库，尽可能明确定义杂质，对于未知杂质使用ICH指导原则予以限定，校验杂质残留的耐受程度，使用合适的测试方法和适当的标准，对自身产品进行充分的鉴定评估。

一个好的IND中的CMC应该像讲一个容易理解的故事一样，以一种简洁易懂的形式将你的产品是什么，产品是怎么研发出来的，产品是怎么生产的，产品是怎么检测的，稳定性怎么样，在临床上是怎样使用的体现出来，而不要写成一篇长而难懂的科学文章，杜新博士提醒大家。

参考资料：https://xueqiu.com/4396147139/109520617