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JACS：羰基化合物与硫叶立德的直接立体发散性烯基化反应

来源：化学加原创      2022-07-10
导读：近日，奥地利维也纳大学Nuno Maulide课题组报道了一种立体发散性羰基烯基化反应，其中使用硫脲鎓叶立德（thiouronium ylides）作为烯基化试剂。同时，通过该策略可将醛转化为Z-烯烃，而N-Ts取代的亚胺可转化为E-烯烃，具有高立体选择性、广泛底物范围等特点。此外，作者还通过相关的理论计算和实验研究，进一步阐明了反应的机理。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c05637
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
烯烃是天然产物和工业化学品中最普遍的官能团之一。目前，化学家们已开发出多种烯基化的方法，但仍缺乏一种通用的合成策略。其中，Wittig烯基化反应是一种常用的合成策略，涉及磷叶立德与醛或酮的加成生成氧杂膦（oxaphosphetane），然后进行环化生成烯烃和氧化膦（Figure 1A）。值得注意的是，对于硫叶立德反应（Corey-Chaykovsky反应）涉及不同的反应途径，即形成中间体甜菜碱，并通过取代锍基团形成环氧化物（Figure 1A）。对于此类反应的差异性主要在于硫原子的较低亲氧性、锍基团更好的离去基团能力以及动力学因素。近日，奥地利维也纳大学Nuno Maulide课题组报道了一种立体发散性羰基烯基化反应，其中使用硫脲鎓叶立德作为烯基化试剂（Figure 1B）。其中，可将醛转化为Z-烯烃，而N-Ts取代的亚胺可转化为E-烯烃，具有高立体选择性、广泛底物范围等特点。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最近，Maulide课题组报道了一种硫脲盐与醇反应生成硫醚的策略（无需使用硫醇底物）。其中，通过形成稳定的尿素（C=O）以代替不太稳定的硫脲（C=S）衍生物，是反应合理的热力学驱动力。作者推测，硫脲鎓叶立德与羰基化合物的反应在热力学上也可能偏向于形成尿素副产物，因此有利于烯基化过程，类似于Wittig反应。1976-1978年，Burgess课题组报道了硫脲鎓化合物的合成，并初步评估了它们与醛的反应性。其中，1与苯甲醛反应，可生成环氧化物3和烯烃产物2a的混合物（比例为1:1）（Figure 2A）。因此，作者探究了1与2-萘醛和苯甲醛的反应性，但仅获得具有低E/Z选择性烯烃2，且未观察到环氧化物的生成（Figure 2B）。相反，环硫化物4是反应的主要副产物。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步提高反应的立体选择性和反应性，并抑制环硫化物副产物的生成，作者对反应条件进行了优化（Table 1）。当以5c（硫脲鎓）与萘醛作为底物，BTMG（2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍）作为碱，在THF溶剂中-78 oC下反应，可以92%的收率得到Z-烯烃产物2b。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 3）。首先，一系列芳基醛、杂芳基醛等，均可顺利反应，获得相应的产物2a和2c-2i，收率为49-95%。同时，二茂铁甲醛也是合适的底物（2j）。脂肪醛也与体系兼容，获得相应Z-烯烃产物2k-2q，收率为48-76%。其中，N-Boc-D-苯丙氨酸的敏感手性中心在反应中也未发生外消旋，并以99%ee生成产物2n（100% es）。其次，一系列烯醛底物，也能够顺利进行反应，获得相应Z-烯烃产物2r-2u，收率为62-84%。值得注意的是，该策略还可用于复杂生物分子的后期衍生化实验，如2v与2w。此外，具有不同取代的硫脲鎓底物，同样可顺利进行反应，获得相应的产物2x-2z，收率为83-85%。同时，克级规模实验，可获得88%收率的产物2b。值得注意的是，上述所有的例子均具有出色的立体选择性（Z/E > 20:1）。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者发现，当以N-Ts取代的亚胺为底物时，反应可获得相反构型的E-烯烃产物（Figure 4）。首先，一系列N-Ts取代的亚胺，均可顺利进行反应，获得相应的E-烯烃产物6a-6h，收率为49-86%。其次，具有不同取代基的硫脲鎓叶立德，均与体系兼容，获得相应的E-烯烃产物6i-6p，收率为40-75%。值得注意的是，上述所有的例子均具有出色的立体选择性（E/Z > 20:1）。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 5）。早期，Burgess课题组提出了一种quasi-Wittig反应机理，涉及中间体7的形成（Figure 5A）。然而，由于硫脲S-氧化物8的生成，作者认为中间体7的存在不太可能。相反，反应观察到尿素副产物、元素硫和环硫化物4b的生成（Figure 5B）。因此，作者将环硫化物4b作为合成烯烃2b的中间体。事实上，使用DBU或BTMG处理非对映体纯环硫化物4b时，可获得立体专一性烯烃产物2b。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的DFT计算（Figure 6）。研究表明，Z-选择性烯基化涉及syn-环硫化物的形成，而E-选择性烯基化涉及anti-环硫化物的形成，脱硫机理是立体专一的。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
同时，计算结果表明，通过BTMG从环硫化物anti-4a或syn-4a中脱除硫原子以选择性地生成相应的烯烃，在热力学上是可行的（Figure 7）。随着烯烃的形成，同时也生成BMTG-硫加合物14（initiation）。随后，脱硫步骤将通过迭代的S-S键形成BTMG-多硫加合物15（growth phase）。计算表明，从加合物15中释放S2来终止生长期在动力学和热力学上都是不利的。相反，从加合物15中释放S8来终止生长期有利于BTMG的再生（termination）。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：奥地利维也纳大学Nuno Maulide课题组报道了一种立体发散性羰基烯基化反应，其中使用硫脲鎓叶立德作为烯基化试剂。同时，通过该策略可将醛转化为Z-烯烃，而N-Ts取代的亚胺可转化为E-烯烃，具有高立体选择性、广泛底物范围等特点。此外，通过理论计算和实验研究表明，反应的关键之处在于选择性环硫化物的生成，同时也阐明碱在多米诺脱硫过程中的作用。

文献详情：

Direct Stereodivergent Olefination of Carbonyl Compounds with Sulfur Ylides

Jérémy Merad, Phillip S. Grant, Tobias Stopka, Juliette Sabbatani, Ricardo Meyrelles, Alexander Preinfalk, Ján Matyasovsky, Boris Maryasin, Leticia González, and Nuno Maulide*

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