图1. 红光驱动的C−N交叉偶联反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

镍/光氧化还原催化可以在温和的条件下实现无配体的芳基胺化，使得C-N交叉偶联反应在药物和材料化学中广泛运用。然而，在这些转化中通常使用高能量的近紫外和蓝光，根据Beer−Lambert−Bouguer定律，这些光在通过反应介质时会光衰减。同时这些高能量的光会增强底物和反应中间体对光吸收的竞争性，致使官能团耐受度和目标反应性大大降低（图2a）。根据Hadt及其合作者对“芳基-镍键的均解率随着波长的增加而衰减”的描述（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 6516），Tomislav Rovis等人推测可以利用低能光来降低镍/光氧化还原催化中的加氢脱卤副产物。在此，他们报道了一种基于锇的光敏剂/Ni/光氧化还原催化C-N交叉偶联反应（图2b），此反应具有底物范围广、可大规模制备、较大的官能团容忍度以及低副产物等优点。

图2. 深红或近红外光/镍催化的C-N交叉偶联反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1当量的6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮和3当量的六氢吡啶为模板反应底物，对反应条件进行了筛选（表1）。由于氧可能会淬灭激发态的光催化剂，因此该反应需要在氮气保护下进行；作者发现Os(phen)₃(PF6)₂是一种有效的光催化剂，当以1.8当量的DABCO作为碱、DMSO作为反应溶剂，仅使用0.05 mol% Os(phen)₃(PF6)₂，以此用于红光（660 nm LED）驱动NiBr₂–3H₂O （5 mol%）催化的C-N交叉偶联，在反应18小时后，可以得到高达96%的分离收率（表1， entry 1）。对照实验表明，光、光催化剂和镍催化剂都是该反应能够顺利进行的必要条件（entries 2-4）；碱的存在和种类对高收率的获得也同样至关重要（entries 5-6）；进一步减少锇光催化剂的量、过少的六氢吡啶底物当量，非氮气保护以及更大的波长均会导致反应收率大幅度下降（entries 7-12）。

表1. 条件优化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

该交叉偶联反应具有很广泛的底物范围（图3）。在邻位、间位和对位具有不同电性取代基的芳基溴化物均可以良好的收率得到相应的偶联产物（图3a）；对于含有氮原子、N-杂环和对光敏感的顺式烯烃类芳基溴化物，同样可以较好地进行偶联而不会分解或异构化（图3b-c）；相对于经典蓝光（440-460 nm）催化的反应，作者用实验证明了较低能量的红光（660 nm）可以减少甚至消除加氢脱卤副反应的发生，从而提高交叉偶联反应的产率（图3d，图4）；若将光的能量降低到740 nm，这种效应可能会进一步扩大（图3d，化合物24）。对于胺类亲核试剂，各种环状二级胺、伯胺、苯胺、具有α-氨基立体中心的手性胺，甚至肼和磺酰胺（需要加入催化量的吡咯烷）也都可以很容易地与芳基溴化物进行交叉偶联反应（图3e-g）。在此基础上，作者还运用此交叉偶联方法合成了多个传统热催化和光催化很难合成的药物骨架分子。

图3. 底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图4. 红/蓝光催化的C-N交叉偶联产物和加氢脱卤副产物（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者通过氘代实验推测加氢脱卤副产物的氢源来自于碱DABCO或体系里的痕量水；通过Stern−Volmer淬灭研究表明在660 nm下激发的锇光催化剂会被DABCO淬灭；通过开/关光实验证实在没有光的情况下该反应停止，恢复光照后反应可以继续进行。在此基础上，作者提出如下可能的反应机理（图5）：首先催化剂Os^II在被红光激发后与碱DABCO发生单电子转移生成Os^I，随后又将Ni^II催化剂物种(I)还原成Ni^I物种(II)，接着与底物芳基溴化合物进行氧化加成生成Ni^III中间体(III)，该中间体III上的质子被碱夺走后生成中间体IV，最后IV通过还原消除得到目标C-N交叉偶联产物并重新生成Ni^I(V)进行下一个循环。

图5. 可能的反应机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）