自1912年Bredig和Fiske发现了利用非酶类金鸡纳碱催化，可以以中等对映选择性实现氰醇的合成以来，不对称化学催化得到了广泛的发展。然而，实现纯脂肪烃的对映选择性合成仍然极具挑战性。通常在不对称催化中需要使用具有杂原子或芳香基团的特定底物和试剂，它们的官能团可以通过与催化剂间的特定相互作用来增强反应活性并实现对映选择性转化。到目前为止，只有Pfaltz所报道的利用铱催化实现纯烷基取代烯烃的不对称加氢反应是唯一一个由脂肪烃经不对称催化得到对映体纯脂肪烃的例子。而催化对映选择性Wagner-Meerwein反应就是通过基于脂肪烃碳正离子所进行的，然而在Wagner和Meerwein最初报道此反应时却并未涉及（Fig. 1a, b）。近期，Trost和Yasukata, Trost和谢佳以及Jacobsen等课题组报道了对映选择性阳离子转移过程，并通过π-烯丙基钯中间体得到了对映体富集的α-乙烯基环酮（Fig. 1c）或高价碘催化β-取代苯乙烯的1,3-二氟化反应（Fig. 1d）。近些年，限域（confined）酸作为催化剂广泛应用于均相不对称催化过程中。然而，利用限域酸实现纯脂肪烃的不对称反应还未有报道。最近，美国加利福尼亚大学Davis分校Dean J. Tantillo课题组和德国马克斯·普朗克煤炭研究所Benjamin List课题组报道了IDPi催化脂肪族烯基环烷烃的不对称Wagner-Meerwein反应，以优良的区域选择性和对映选择性实现了的环烯烃的合成（Fig. 1e）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Nature）

首先，作者选用烯烃1a作为模板底物进行反应探索（Fig. 2）。通过对一系列催化剂进行筛选，作者发现当使用IDPi催化剂2d在CHCl₃(4 M)中室温反应24小时可以以91%的产率，97:3 er得到产物3a。在催化剂筛选过程中，作者发现催化剂的酸性和限域（confinement）之间的精细平衡对于高化学选择性、高对映体控制和高反应性的实现转化至关重要。

（图片来源：Nature）

随后，作者对反应的底物适用性进行了考察（Fig. 3）。实验结果表明，一系列不同取代的烯基环烷烃均可顺利兼容此转化，通过扩环重排以62-93%的产率，84:16-99:1 er得到相应的环己烯产物3b-3t。且产物3g, 3n和3o的衍生物的绝对构型通过X-射线单晶衍射得到了验证。其中，包括5到6元扩环和4到5元扩环过程均可顺利实现。此外产物3t还可以通过Simmons–Smith反应（74%）和氢化反应（89%）两步实现(−)-herbertene的合成，证明了此转化的实用性。

（图片来源：Nature）

为了深入理解反应机理，作者进行了控制试验和DFT计算（Fig. 4）。首先，作者合成了对映体纯的¹³C标记的exo产物11，并对其在标准反应条件下进行测试（Fig. 4a）。烯烃11与IDPi 2d的异构化得到endo产物12，其对映体比例大于99:1。类似的，其对映体ent-11（对映体比为98.3:1.7）的反应速度稍慢（不匹配的情况），产物ent-12的对映体比为98.4:1.6。在这两种情况下，作者均没有观察到由[1,2]-甲基或[1,2]-正己基迁移所得到的副产物。虽然这些结果可能被理解为不可逆的扩环过程，但计算结果表明情况并非如此（见下文）。随后，作者又使用相应的烯烃异构体6a和醇13进行了反应（Fig. 4b）。与使用底物1a时产物3a具有优异的产率和对映体选择性不同，使用底物6a和13时仅以中等产率和略低的对映体选择性得到产物3a。在这两种情况下，底物的反应性都较弱，可能会出现另一种反应途径。或者，这意味着产生碳正离子的方法可以通过非平衡过程影响随后的重排。接下来，作者利用¹³C NMR研究了¹³C标记底物1a’与IDPi 2d的反应过程（Fig. 4c）。实验结果表明，起始原料1a’的消耗表现出一级指数衰减的特征，这在其它分子内的IDPi催化反应中也有观察到，且在这些反应中只有一个底物分子参与了反应的限速步骤。紧接着，作者在15 °C到55 °C之间的5种不同温度下进行反应，通过Eyring方程来确定反应的热力学参数。并得出反应活化焓△H^‡= 12.5 ± 0.5 kcal mol⁻¹，活化熵△S^‡ = −30.3 ± 1.6 kcal mol⁻¹ K⁻¹，活化自由能△G^‡_298K = 21.5±0.7 kcal mol⁻¹（Fig. 4d）。

基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（Fig. 4e）。首先，IDPi 2d将烯烃1a’质子化，得到了烷基碳正离子。其在一个高度限域的IDPi阴离子腔内以离子对(I)形式存在，并通过一个决定对映选择性的五元到六元环扩环得到离子对II。作者认为底物的质子化是整个反应的限速步骤，因为在反应监测过程中并没有通过³¹P NMR观察到共价加合物。动力学去质子化得到可分离的exo环产物4a’，该产物通过可逆的质子化再生离子对II。最后，离子对II通过去质子化得到热力学优势的endo产物3a’并再生催化剂2d。此外，DFT计算支持了作者所提出的反应机理，并解释了对映选择性的起源（Fig. 4f）。计算结果表明决定对映选择性的步骤是五元到六元环扩张，而对映选择性的起源是在受限的手性口袋内通过非共价相互作用的平衡，这与诱导拟合模型相一致。

（图片来源：Nature）